多功能纳米载体用于生物分子的递送及癌症治疗
发布时间：2021-07-05 22:30
癌症的发生率逐年攀升,并且致死率高,严重影响了人们的生活和健康。随着医学的进步,对于癌症的研究也如雨后春笋般迅速发展。纳米材料因为其优异的光学、电学和磁学等性质,在癌症诊疗领域应用广泛。本文以生物体内可降解的材料为切入点,构建了生物分子的多功能载体,实现对蛋白质及功能核酸的递送及监测,具体内容如下:1、近红外双发射的可降解纳米载体用于治疗性蛋白的体内递送及可视化成像实现治疗性蛋白在生物体内的递送过程的实时成像对于癌症诊疗领域具有重要意义。然而,由于许多蛋白质不具荧光特性,对其体内释放行为无法进行实时观测。结合纳米材料的优势,本章构建了一种具有近红外双发射的可降解纳米载体,实现对生物体内蛋白质的递送路径和释放进行高灵敏近红外实时成像。以上转换纳米颗粒（UCNPs）为内核,在外层合成荧光染料掺杂的可降解大孔硅（DS）核壳,DS的孔道可以装载治疗蛋白细胞色素C（Cyt c）,最后在最外层包覆透明质酸层（HA）防止蛋白的泄露,并实现靶向功能。由于UCNPs的发射光谱和DS的吸收光谱重叠,因此发生荧光共振能量转移,内核UCNPs的上转换荧光会被屏蔽掉。当纳米载体靶向进入肿瘤细胞后,细胞内的透明质...
【文章来源】：南京大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
光降解凝胶包覆的UCNPs纳米载体组装过程及NIR触发药物释放过程的示意
南京大学硕士学位论文第一章10UV发射信号会被氧化铈吸收，赋予了UCNPs@mCeOx类过氧化氢酶的催化性质，使其在肿瘤弱酸性环境和生理pH下，可以催化H2O2产生H2O和O2，为PDT提供了充足的原料O2。与此同时，催化过程中形成的电子空穴对会使H2O和O2分解产生羟基自由基（OH）、超氧阴离子（O2-），从而诱导肿瘤细胞凋亡。H2O2因氧化铈分解产生的充足的O2能进一步提高O2-的产量，有效改善了肿瘤组织乏氧环境下PDT的疗效。此外，作者还在氧化铈的孔道中负载了化疗药物DOX，实现联合治疗；体系中的Gd3+、Yb3+元素及上转换内核还可以进行CT、MRI、UCL等多种模式的成像，辅助治疗过程。在有无NIR照射的情况下，通过对比细胞存活率和动物肿瘤体积，可以看到NIR照射可以改善肿瘤组织乏氧的缺陷，极大地提升PDT疗效。图1-2.PEG/UCP-DOX纳米材料的组装过程及体内递送过程示意图[29]。1.2.1.2UCNPs用于生物成像在980nm激光照射下，治疗体系中常用的组分Yb3+/Er3+和Yb3+/Ho3+主要发射绿光，对于成像而言，短波区的发射会被生物组织吸收，因此采用激发和发射波长都在NIR区域的材料能有效增强渗透深度和检测的灵敏度[30]。Hao等[31]通过改变NaYF4:Yb3+/Tm3+体系中Yb3+的浓度，极大地提高了UCNPs在NIR的发射强度，进而增强了UCL的灵敏度。当Yb3+的浓度从20%增加至98%时，UCNPs在800nm的发射强度提高了113倍，接下来作者利用这一发光性能对纳米颗粒在生物体内的代谢路径进行了研究。静脉注射材料进小鼠体内，通过体内成像可以看到（图1-3），5min时，UC
南京大学硕士学位论文第一章11信号出现在肺部，然后慢慢转移到肝部。解剖后通过器官成像，可以看到肝部和肺部的变化趋势与体内一致，仅因为在活体内器官的深度不一致，造成体外肺部的信号强度比肝部高很多，心、肾、胃等器官中的信号都相对较弱；但在1h后的排泄物中监测到很强的UC信号，证明了类似UCNPs的纳米颗粒在生物体内的排泄途径主要是肝胆，为实现材料的临床应用提供了研究基矗与此同时，Yb3+的K-edge为61keV，X射线吸收系数为6.91cm2g–1（80keV），可以用来进行计算机断层扫描成像（computedtomography,CT），通过提供高对比度的肿瘤组织三维信息，确定病变位置；由于Yb3+电子横向弛豫时间短且固有磁矩值大，为μeff=4.53μB，可以对生物体进行磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）。通过基于Yb3+-UCNPs进行的多模式的成像可以实现对微小肿瘤的探测研究，这对于癌症的早期诊断和治疗具有重要意义。图1-3.（a）通过UC信号表征不同时间点材料在生物体内的分布;（b）定量表征肺部的信号变化；（c）定量表征肝脏的信号变化[31]。1.2.2二氧化硅纳米颗粒2001年，首次报道将MCM-41型介孔二氧化硅（mesoporoussilicananoparticles,MSN）用于药物递送体系[32]，使其成为生物医疗领域的焦点。主要是因为MSN是一种相对稳定的材料，具有尺寸可调，比表面积和孔径大的优势，规则排列的孔道可以负载疏水或亲水性药物[33]；并且MSN的组成元素硅和氧都是生物相容性好的材料，因此该材料在细胞和活体层面生物安全程度都很高，包括可降解性[34]、生物毒性[35]、体内分布和排泄途径[36-37]等。在反应过程中，通过改变前驱体比例、模板剂的种类和比例、反应温度、pH等，可
本文编号：3266948
【文章来源】：南京大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
光降解凝胶包覆的UCNPs纳米载体组装过程及NIR触发药物释放过程的示意
南京大学硕士学位论文第一章10UV发射信号会被氧化铈吸收，赋予了UCNPs@mCeOx类过氧化氢酶的催化性质，使其在肿瘤弱酸性环境和生理pH下，可以催化H2O2产生H2O和O2，为PDT提供了充足的原料O2。与此同时，催化过程中形成的电子空穴对会使H2O和O2分解产生羟基自由基（OH）、超氧阴离子（O2-），从而诱导肿瘤细胞凋亡。H2O2因氧化铈分解产生的充足的O2能进一步提高O2-的产量，有效改善了肿瘤组织乏氧环境下PDT的疗效。此外，作者还在氧化铈的孔道中负载了化疗药物DOX，实现联合治疗；体系中的Gd3+、Yb3+元素及上转换内核还可以进行CT、MRI、UCL等多种模式的成像，辅助治疗过程。在有无NIR照射的情况下，通过对比细胞存活率和动物肿瘤体积，可以看到NIR照射可以改善肿瘤组织乏氧的缺陷，极大地提升PDT疗效。图1-2.PEG/UCP-DOX纳米材料的组装过程及体内递送过程示意图[29]。1.2.1.2UCNPs用于生物成像在980nm激光照射下，治疗体系中常用的组分Yb3+/Er3+和Yb3+/Ho3+主要发射绿光，对于成像而言，短波区的发射会被生物组织吸收，因此采用激发和发射波长都在NIR区域的材料能有效增强渗透深度和检测的灵敏度[30]。Hao等[31]通过改变NaYF4:Yb3+/Tm3+体系中Yb3+的浓度，极大地提高了UCNPs在NIR的发射强度，进而增强了UCL的灵敏度。当Yb3+的浓度从20%增加至98%时，UCNPs在800nm的发射强度提高了113倍，接下来作者利用这一发光性能对纳米颗粒在生物体内的代谢路径进行了研究。静脉注射材料进小鼠体内，通过体内成像可以看到（图1-3），5min时，UC
南京大学硕士学位论文第一章11信号出现在肺部，然后慢慢转移到肝部。解剖后通过器官成像，可以看到肝部和肺部的变化趋势与体内一致，仅因为在活体内器官的深度不一致，造成体外肺部的信号强度比肝部高很多，心、肾、胃等器官中的信号都相对较弱；但在1h后的排泄物中监测到很强的UC信号，证明了类似UCNPs的纳米颗粒在生物体内的排泄途径主要是肝胆，为实现材料的临床应用提供了研究基矗与此同时，Yb3+的K-edge为61keV，X射线吸收系数为6.91cm2g–1（80keV），可以用来进行计算机断层扫描成像（computedtomography,CT），通过提供高对比度的肿瘤组织三维信息，确定病变位置；由于Yb3+电子横向弛豫时间短且固有磁矩值大，为μeff=4.53μB，可以对生物体进行磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）。通过基于Yb3+-UCNPs进行的多模式的成像可以实现对微小肿瘤的探测研究，这对于癌症的早期诊断和治疗具有重要意义。图1-3.（a）通过UC信号表征不同时间点材料在生物体内的分布;（b）定量表征肺部的信号变化；（c）定量表征肝脏的信号变化[31]。1.2.2二氧化硅纳米颗粒2001年，首次报道将MCM-41型介孔二氧化硅（mesoporoussilicananoparticles,MSN）用于药物递送体系[32]，使其成为生物医疗领域的焦点。主要是因为MSN是一种相对稳定的材料，具有尺寸可调，比表面积和孔径大的优势，规则排列的孔道可以负载疏水或亲水性药物[33]；并且MSN的组成元素硅和氧都是生物相容性好的材料，因此该材料在细胞和活体层面生物安全程度都很高，包括可降解性[34]、生物毒性[35]、体内分布和排泄途径[36-37]等。在反应过程中，通过改变前驱体比例、模板剂的种类和比例、反应温度、pH等，可
本文编号：3266948
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