四种白蛋白配体修饰的GLP-1衍生物的合成及生物活性研究

发布时间：2021-07-06 06:52

　　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠L细胞摄入营养后分泌的一种促胰岛素激素,它可以引起饱腹感,延缓胃排空,诱导β-细胞增殖分化,具有血糖依赖性的降血糖能力。然而,野生型的GLP-1易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解,半衰期只有2分钟,限制了临床应用。而小分子白蛋白配体在体内易与白蛋白或免疫球蛋白通过非共价键或共价键结合,形成的缀合物对小分子白蛋白配体自身具有保护作用,不易被水解酶降解和被肾脏清除,从而延长小分子白蛋白配体的体内半衰期。本研究利用小分子白蛋白配体这一特点,用小分子白蛋白配体,对GLP-1类似物—利拉鲁肽主链Arg34-GLP-1（7-37）-OH的26位赖氨酸残基的侧链氨基进行化学修饰。经白蛋白配体修饰的GLP-1衍生物与白蛋白或免疫球蛋白非共价结合或共价结合从而减少水解酶的降解和肾脏的清除。进而获得稳定性好、药效长的降糖肽GLP-1类似物。为了得到长效型的降糖肽GLP-1类似物,采用四种白蛋白配体,卡洛芬、大黄酸、那格列奈和3-马来酰亚胺丙酸,对GLP-1类似物—利拉鲁肽主链Arg34-GLP-1（7-37）-OH的26位赖氨酸残基的侧链氨基进行化学修饰,得到... 

【文章来源】：湖南师范大学湖南省 211工程院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

GLP-1衍生物的二级结构

四种白蛋白配体修饰的GLP-1衍生物的合成及生物活性研究39Rhein-GLP-1、Nateglinide-GLP-1、MPA-C12-GLP-1、Rhein-C12-GLP-1和liraglutide与GLP-1受体结合的响应值分别为1.326、1.1893、0.3827、0.6505、1.0994和0.6057，说明Carprofen-GLP-1、Rhein-GLP-1和Rhein-C12-GLP-1与GLP-1受体结合能力高于liraglutide，而MPA-C12-GLP-1和liraglutide与GLP-1受体结合能力相当。所以经过白蛋白配体修饰的GLP-1衍生物仍然保持较高的受体结合能力，可激活GLP-1受体，具较高的降血糖活性，具体的动力学数据如表3-3所示。图3-1GLP-1衍生物的受体结合能力测定Fig.3-1ReceptorbindingfunctionalassayofGLP-1derivativesA:Liraglutide,B:Arg34-GLP-1(7-37)-OH,C:Rhein-GLP-1,D:Carprofen-GLP-1,E:Nateglinide-GLP-1,F:MPA-C12-GLP-1,G:Rhein-C12-GLP-1的测试浓度为200nM。

Arg34-GLP-1(7-37)-OH、Carprofen-GLP-1、Rhein-GLP-1和Nateglinide-GLP-1在ICR鼠体内的糖耐量实验Fig.3-2Arg34-GLP-1(7-37)-OH,Carprofen-GLP-1,Rhein-GLP-1andNateglinide-GLP-1

【参考文献】：
期刊论文
[1]Diabetes mellitus and cognitive impairments[J]. Elham Saedi,Mohammad Reza Gheini,Firoozeh Faiz,Mohammad Ali Arami.  World Journal of Diabetes. 2016(17)



本文编号：3267760