PD-1/PD-L1小分子免疫抑制剂的设计、合成及活性筛选
发布时间：2021-07-08 22:00
从免疫调节的角度分析,肿瘤的发生和发展是由于其免疫机制受到抑制而不能正常抵御肿瘤细胞侵袭的结果。肿瘤免疫治疗已成为当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向。其中,发展较快且较为成熟的是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂,目前已有六种药物被批准上市。本文基于联苯类PD-1/PD-L1小分子抑制剂的结构,查阅相关文献报道,分析并总结该类抑制剂的药效团模型,分别通过闭环原理和生物电子等排原理,设计得到两个系列目标化合物:系列一,含嘧啶结构的联苯类小分子化合物;系列二,含三嗪结构的联苯类小分子化合物。通过对两个系列化合物结构的逆合成分析,确定了目标化合物的合成路线,基于合成路线,通过反复摸索和条件优化,确定了合成方法和反应条件,最终合成得到36个目标化合物,其结构全部经过高分辨质谱和核磁共振氢谱的确证。采用均相时间分辨荧光法,以BMS-37为阳性对照药,对合成得到的两个系列化合物进行体外PD-1/PD-L1抑制活性筛选。结果表明,大部分化合物在1μM浓度下,都能在一定程度上抑制PD-1与PD-L1蛋白结合,初步证明了结构设计思想的可行性。其中,系列一化合物中HK-3的抑制活性最强,抑制率为69....
【文章来源】：华侨大学福建省
【文章页数】：123 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
PD-1/PD-L1通路调节T细胞活性的作用机制PD-1的天然配体有两个，分别为PD-L1和PD-L2[25]
7关动物试验结果表明，AUNP-12在低剂量时就可以产生抑制肿瘤细胞的增殖和扩散的作用，具有良好的抗PD-L1活性和安全性[37]。2015年，Aurigene公司又开发了一类环肽类化合物。实验证明，化合物2能在一定程度上使肿瘤转移的发生率下降54%[38]。在小鼠脾细胞增殖挽救试验中，化合物3和4均有不俗的表现，挽救率分别达到95%和94%[39]。图1.2多肽类PD-1/PD-L1小分子抑制剂2016年，百时美施贵宝公司(BMS)公开了一种环肽类PD-1/PD-L1抑制剂，在均向时间分辨荧光实验中，代表化合物BMS-11179的lC50为3nmol/L[40]。
91.4.2.3二唑类化合物CA-170是首个进入临床研究的一款口服有效的PD-1小分子免疫抑制剂。由Curis和Aurigene公司共同开发。在100nmol/L给药剂量下，化合物9对小鼠脾细胞增殖的挽救率达到了99%[43]。图1.5二唑类PD-1/PD-L1小分子抑制剂在2016年的I期临床试验中，CA-170表现出良好的抗实体瘤和淋巴瘤作用[44]。在2017的Ⅱ期临床试验中，CA-170在治疗非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤方面取得了重大突破，整体临床收益率均超过70%。值得注意的是CA-170的400mg剂量组的临床收益率与PD-1/PD-L1抗体相当[45]。1.4.2.4联苯类化合物第一篇联苯类化合物的专利在2015年被BMS公司公开，该类化合物具有较高的抑制PD-1/PD-L1结合的生物活性，部分化合物的体外抑制活性小于100nmol/L。其中化合物11和12的IC50分别达到了18和22nmol/L[46]。此后，BMS公司一直致力于开发结构新颖，活性更强的联苯小分子抑制剂。研究人员通过在联苯环的末端引入1,4-苯并二噁烷，并在中间苯环上引入间氰基苄醇结构，从而得到了活性更强的小分子抑制剂，代表性化合物13的IC50为2.25nmol/L，14的IC50为1.4nmol/L[47]。随后，研究人员通过在联苯环上引入亲水基团来提高化合物的水溶性，旨在得到活性更强的化合物。经过结构优化，筛选得到了IC50<1nmol/L的化合物为15和16，它们的IC50分别是0.48和0.88nmol/L[48]。更令人惊讶的是，研究人员在化合物13、14结构的基础上，合成了一系列呈“中心对称”的化合物，它们也表现出了较强的抑制PD-1/PD-L1结合的生物活性，其中18的IC50为0.04nmol/L[49]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Suzuki反应中催化体系的研究进展[J]. 吴莉,龙雨,马建泰,吕功煊. 分子催化. 2019(03)
[2]免疫检查点PD-1/PD-L1小分子抑制剂的研究进展[J]. 田季平,张剑,周金培,张惠斌. 中国药科大学学报. 2019(01)
[3]拉帕替尼类似物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 刘娟,张娅玲,张喜全,顾红梅,李宝林. 化学通报. 2016(04)
[4]羧酸酯还原制备醇的方法研究进展[J]. 林世博,李喆宇,罗刚,陈宇瑛. 化工进展. 2014(05)
[5]鼠抗人PD-L1单克隆抗体的制备及鉴定[J]. 陈娇,戴丽娜,王辉,冯云,李小玉,陈思秀,张平. 四川大学学报(医学版). 2011(01)
博士论文
[1]PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现[D]. 刘安.吉林大学 2016
本文编号：3272411
【文章来源】：华侨大学福建省
【文章页数】：123 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
PD-1/PD-L1通路调节T细胞活性的作用机制PD-1的天然配体有两个，分别为PD-L1和PD-L2[25]
7关动物试验结果表明，AUNP-12在低剂量时就可以产生抑制肿瘤细胞的增殖和扩散的作用，具有良好的抗PD-L1活性和安全性[37]。2015年，Aurigene公司又开发了一类环肽类化合物。实验证明，化合物2能在一定程度上使肿瘤转移的发生率下降54%[38]。在小鼠脾细胞增殖挽救试验中，化合物3和4均有不俗的表现，挽救率分别达到95%和94%[39]。图1.2多肽类PD-1/PD-L1小分子抑制剂2016年，百时美施贵宝公司(BMS)公开了一种环肽类PD-1/PD-L1抑制剂，在均向时间分辨荧光实验中，代表化合物BMS-11179的lC50为3nmol/L[40]。
91.4.2.3二唑类化合物CA-170是首个进入临床研究的一款口服有效的PD-1小分子免疫抑制剂。由Curis和Aurigene公司共同开发。在100nmol/L给药剂量下，化合物9对小鼠脾细胞增殖的挽救率达到了99%[43]。图1.5二唑类PD-1/PD-L1小分子抑制剂在2016年的I期临床试验中，CA-170表现出良好的抗实体瘤和淋巴瘤作用[44]。在2017的Ⅱ期临床试验中，CA-170在治疗非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤方面取得了重大突破，整体临床收益率均超过70%。值得注意的是CA-170的400mg剂量组的临床收益率与PD-1/PD-L1抗体相当[45]。1.4.2.4联苯类化合物第一篇联苯类化合物的专利在2015年被BMS公司公开，该类化合物具有较高的抑制PD-1/PD-L1结合的生物活性，部分化合物的体外抑制活性小于100nmol/L。其中化合物11和12的IC50分别达到了18和22nmol/L[46]。此后，BMS公司一直致力于开发结构新颖，活性更强的联苯小分子抑制剂。研究人员通过在联苯环的末端引入1,4-苯并二噁烷，并在中间苯环上引入间氰基苄醇结构，从而得到了活性更强的小分子抑制剂，代表性化合物13的IC50为2.25nmol/L，14的IC50为1.4nmol/L[47]。随后，研究人员通过在联苯环上引入亲水基团来提高化合物的水溶性，旨在得到活性更强的化合物。经过结构优化，筛选得到了IC50<1nmol/L的化合物为15和16，它们的IC50分别是0.48和0.88nmol/L[48]。更令人惊讶的是，研究人员在化合物13、14结构的基础上，合成了一系列呈“中心对称”的化合物，它们也表现出了较强的抑制PD-1/PD-L1结合的生物活性，其中18的IC50为0.04nmol/L[49]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Suzuki反应中催化体系的研究进展[J]. 吴莉,龙雨,马建泰,吕功煊. 分子催化. 2019(03)
[2]免疫检查点PD-1/PD-L1小分子抑制剂的研究进展[J]. 田季平,张剑,周金培,张惠斌. 中国药科大学学报. 2019(01)
[3]拉帕替尼类似物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 刘娟,张娅玲,张喜全,顾红梅,李宝林. 化学通报. 2016(04)
[4]羧酸酯还原制备醇的方法研究进展[J]. 林世博,李喆宇,罗刚,陈宇瑛. 化工进展. 2014(05)
[5]鼠抗人PD-L1单克隆抗体的制备及鉴定[J]. 陈娇,戴丽娜,王辉,冯云,李小玉,陈思秀,张平. 四川大学学报(医学版). 2011(01)
博士论文
[1]PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现[D]. 刘安.吉林大学 2016
本文编号：3272411
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/hxgylw/3272411.html
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