聚L-谷氨酸接枝苯硼酸/甘草酸复合纳米粒抑制TLR4途径治疗肝癌

发布时间：2021-07-09 06:18

　　肝癌发生的诱因非常复杂,普遍认为与饮酒、病毒性的肝炎、毒物、遗传因素、寄生虫等有关,其共同特点在于都能引发持续性肝脏部位炎性损伤。这种持续性的炎症会让肝细胞受损死亡,从而引发肝细胞纤维化,导致大面积坏死,死亡,这就显得肝癌治疗尤为重要。近期的一项研究表明Toll样受体4（Toll like receptor 4,TLR4）会对肝癌的生长起到促进的作用,TLR4通路激活后主要会引起强烈急速的炎症免疫应答。能否通过抑制TLR4通路的表达,降低炎性因子的释放,减少肝部炎症,从而达到抑制肝肿瘤的生长。目前的TLR4抑制剂能大量广泛使用的并不多,大多都有较强的毒副作用,并且很多传统天然中药具有消炎、抗炎的作用,于是我们设想在传统天然中药中筛选几种有效成分能够当作TLR4抑制剂来使用。本论文通过从天然中药有效成分中筛选TLR4抑制剂,选取一种（甘草酸,glycyrrhizic acid,GA）作为代表,用聚（L-谷氨酸）接枝聚（乙二醇）/间氨基苯硼酸（PLG-g-m PEG/PBA）进行担载,制备成纳米颗粒（GA-NPs）,通过尾静脉注射给药。本文通过建立H22原位肝癌肿瘤模型,辅助一系列细胞、动... 

【文章来源】：湘潭大学湖南省

【文章页数】：65 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

2-2LPS的碳水化合物结构及离子键合在MD-2蛋白上的平面（左）和立体（右）图

7转导因子，如白介素1受体联合激酶4（IL-1R-associatedkinase4，IRAK1）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNFreceptor-associatedfactor6，TRAF6）还有激活胞膜激酶1（TGF-activatedkinase1，TAK1）。接着，这些转导因子会只使核转录因子NF-κB的活化和其他促炎因子的产生；其二是Toll/IL-1受体接头蛋白分子转导的髓样分化因子88非依赖性途径，这种非依赖性途径能够激活干扰素调节因子3（interferonregulatoryfactor3，IRF3）和TANK联合激酶1（TANKbindingkinase1，TBK1）等转导因子，然后诱导干扰素-β（Interferon-β，IFN-β）的表达，诱导炎症免疫反应[40]。TLR4的具体信号通路示意图如图1.2.2-3所示：图1.2.2-1TIR结构域示意图图1.2.2-2LPS的碳水化合物结构及离子键合在MD-2蛋白上的平面（左）和立体（右）图

8图1.2.2-3TLR4信号通路在MD-2辅助蛋白的帮助下脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）结合TLR4受体进入细胞，根据是否依赖髓样分化因子（Myd88）分成两种途径间接激活转录因子干扰素调节因子3（IRF3）和NF-κB通路，最终诱导Ⅰ型干扰素及其相关细胞因子基因的转录，从而诱导抗细菌和抗病毒的炎症免疫响应。前面说到TLR4的激活以及抑制是非常快速敏感的，TLR4作为天然免疫识别受体模式，还能引起获得性免疫来保护机体，但是如果产生了持续的免疫应答，就会发生剧烈的持续的短促的炎症反应，这种炎症反应会使得机体损伤，而很多疾病也是因此产生的，最典型的比如自身性的免疫疾玻1.2.3TLR4对肝癌肿瘤的影响哥伦比亚大学的DianneH.Dapito等人通过对肠道微生物群的研究的得出了肝癌并不是通过TLR4的激活引起的，但TLR4的激活对于肝癌的阶段性进展是必要的这一结论[41]。首先通过一个慢性损伤、炎症、纤维化和四氯化碳持续性诱导基因突变模型验证，选用了C3H/HeJ（自发性突变的无TLR4基因）和C3H/HeOuJ（野生型，具有TLR4基因）两种小鼠，在第一种模型中，只用野生型小鼠，也就是有完整TLR4基因的小鼠，从第二周开始直到实验结束，一直给小鼠喂食含有抗生素的水对肠道微生物做清除处理，在第12周尾静脉注射100mg/kg的二乙基亚硝胺（DEN），引起急性炎症，接着随后注射6次，每次0.5ml/kg的四氯化碳（CCl4），10.5个月后处死，比较肿瘤质量、肝体比以及最大

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3273205