抗艾滋病药物依非韦伦（Efavirenz）的合成工艺研究

发布时间：2021-07-12 02:10

　　依非韦伦是一种高效的和其他抗病毒药物联合使用用于HIV-1型病毒感染后的治疗药物,属非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）。临床表现为半衰期长、耐受性好、治疗效果好、毒副作用小的特点。化学合成依非韦伦主要分两种方法:一种是化学拆分法;另一种是不对称合成法。本文采用不对称合成法,以2-三氟乙酰基-4-氯苯胺为起始原料,经格氏试剂的制备、不对称加成、酰胺化缩合、环合、精制等反应步骤,确立了一条适合依非韦伦产业化生产的路线（总收率81.5%,纯度99.96%,ee值99.9%）,在收率和质量方面都较现有工艺水平（总收率69.6%,纯度99.5%,ee值99.5%）有所提高,主要的研究内容及结果如下:（1）采用不对称合成法制备关键中间体（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇3。以（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇为手性配体,在氢化钠、三氟乙醇、氯化锌、环丙乙炔基氯化镁等试剂的共同作用下,制得目标化合物,收率91.8%,产品纯度99.7%,ee值99.98%。（2）以氯甲酸甲酯为环合试剂,与依非韦伦关键中间体化合物3反应,在第一步酰... 

【文章来源】：浙江工业大学浙江省

【文章页数】：100 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

对氯苯基异氰酸酷为原料拆分法合成依非韦伦

Fig. 1.4 Synthesis of raceme-Efavirenz using p-dichlorobenzene as starting material with the methof chemical resolution以上四条路线均为拆分法合成依非韦伦的工艺路线，经过研究人员的不断进，在合成步骤、总收率等方面都有了一定的进步，但拆分法的本质因素已经定了其原子利用率不高、转化率低的特性，尤其对产业化而言，会产生高成本高污染等不利影响，从而限制了该产品的产业化生产，并最终导致病患用药成的增加。1.4.2 不对称合成法路线分析不对称合成（Asymmetric Synthesis）也称手性合成、立体选择性合成、对选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合分支。不对称合成方法是利用立体选择性的反应，使两个对映体中的一个占绝

浙江工业大学硕士研究生论文 第一章 路线一：1995 年，Merck 研究实验室的 Thompson 等[28-30]以 N-特戊酰基对氯苯胺 6 为起始原料，在丁基锂作用下与三氟乙酸乙酯反应，引入三氟乙酰基，然后在酸性条件下脱去特戊酰基，得到中间体化合物 2，再与对甲氧基苄醇反应，生成氨基保护物 18，在手性配体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇 Lig A 作用下，与环丙乙炔锂加成，得到化合物 19（99.5% ee 值），再由光气闭环得到氨基保护的依非韦伦 20，最后在硝酸铈铵（CAN）作用下脱去氨基保护基，得到依非韦伦 1。该路线共 6 步反应，总收率 31%，产品依非韦伦 ee 值在 96~98%。合成路线如图 1.5所示。


本文编号：3278979