新型酰腙类神经氨酸酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

发布时间：2021-07-13 06:42

　　流行性感冒由于其易大规模传播和高致病性一直以来是危害人类健康的一大元凶,最早的治疗感冒的药物是M蛋白离子通道抑制剂,但是此类药物在临床使用中非常容易产生耐药性,目前市场上效果最好的抗流感药物是神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶（NA）是流感病毒表面的一种糖蛋白,在流感病毒的复制和传播中起着至关重要的作用。在这篇文章中,我们通过基于配体的药效团模型虚拟筛选的方法对包含670000以上的小分子数据库SPECS进行搜索,初步寻找符合模型药效团特征的化合物,然后基于受体,利用分子对接的虚拟筛选方法进一步缩小化合物库的范围,识别出更有可能具有活性的化合物,最后通过分子动力学模拟对这些有潜力的分子进行进一步的模拟验证,得到一个先导化合物6a,分子动力学模拟结果显示此化合物的吗啉环结构可以结合于神经氨酸酶的430-loop。神经氨酸酶抑制活性分析显示IC₅₀=7.1μM。为了探索430-loop在活性空腔中的作用,我们根据先导化合物的结构设计、合成了一系列新的神经氨酸酶抑制剂6b-6g。神经氨酸酶抑制活性测试显示,化合物6e具有最高的抑制活性,IC₅₀=2.37... 

【文章来源】：上海应用技术大学上海市

【文章页数】：67 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

计算机辅助药物分子设计的方法分类Fig1.2Classificationofmethodsforcomputer-aideddrugdesign

Gbind是配体和受体复合物总的结合自由能，ΔGrec是受体的结合自合自由能，ΔGcom是复合物的结合自由能。ΔEele是静电作用，Δsol是溶剂化结合自由能。辅助药物分子设计成功的例子辅助药物设计的方法在新药发现的历史中已经有很多成功的案例血管紧缩素 II 受体拮抗剂，此药是 Duncia 等人[33]通过计算机辅，后来被默克公司推广上市，临床应用显示这个药物在治疗高血通过计算机模拟对氯沙坦结构的进一步研究发现将氯沙坦的双苯307）与受体有更好的结合作用，事实证明化合物（S-8307）对血管抑制作用，是一个潜在的降血压药物。19 世纪 80 年代以来，随着作用靶标的结构的确定，使基于结构的药物设计在药物发现领域

图 2.1 流感病毒的结构Fig 2.1 the structure of influenza virus：是一个由四个相同亚单位构成的四聚体结构的糖蛋酸为底物，具有将其水解的作用，断开成熟病毒与宿扩散的目的。和治疗苗预防年的季节性流感，WHO 每年都会在 2-3 月和 9 月召开的流感做准备，有针对性的研发相应的疫苗。常用的裂解疫苗）和减毒活疫苗以及最新的病毒样颗粒疫苗制作方法是，首先通过 WHO 获得推荐的流感毒株，蛋白质，留下有效的抗原成分血凝素 HA 和神经氨酸过这种方法得到的流感疫苗在临床应用上有很好的人群范围更加广泛，免疫持续时间更长的流感疫苗[45]苗的方法是两种比较新型的流感疫苗获得方法，这些

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3281563