蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂的设计、合成及生物活性研究

发布时间：2021-08-08 18:25

　　通过可逆的磷酸化修饰蛋白质被认为是细胞信号传导中最普遍的调节方式,蛋白质酪氨酸激酶（PTK）和蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）掌控着该项调节。PTP在某些系统中起着抑癌作用,在细胞周期调节以及T细胞活化中同样也起着作用。一般情况下,PTP通常被认为是PTK的负面监管者。但是,在PTP中,蛋白质酪氨酸磷酸酶2（SHP-2）是较为独特的一种,它通过结合和去磷酸化大鼠肉瘤蛋白（RAS）,从而增加RAS-RAF结合并激活下游增殖性RAS/ERK/MAPK信号传导。然而在临床研究中很少关于SHP-2抑制剂的研究,且迄今为止尚没有SHP-2抑制剂成为注册药物,主要问题是该抑制剂缺乏细胞活性和选择性。本论文的研究工作是:通过总结分析已有的SHP-2选择性抑制剂,以及蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂,总结出现有SHP-2抑制剂的可能改进的方向,并设计出两类小分子化合物;运用化学合成手段,以原儿茶酸为原料,经酯化反应与乙醇合成出原儿茶酸乙酯,再经过肼解反应与水合肼合成反应得到原儿茶酸乙酰肼,之后经过环化,得到中间产物;将中间产物分别与酰氯和氯卞进行反应,得到两个系列的化合物。第一系列是12个与氯卞结合的小分子化合物,... 

【文章来源】：山东理工大学山东省

【文章页数】：76 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

SHP-2活性位点结构图

7化合物31H-NMR谱

8化合物51H-NMR谱

【参考文献】：
期刊论文
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[2]SHP-2对Apo E基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块及其内部巨噬细胞表型的影响[J]. 朱学灿,路永刚,于悦卿,霍丽静,帖彦清.  山东医药. 2018(34)
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[8]SHP2抑制剂NSC-87877对炎性疼痛的抑制作用及其机制[J]. 杨鸿斌,杨娴,曹静,李帅,刘燕妮,索占伟,郑城容,崔鸿斌,郭忠,胡晓东.  中国药理学通报. 2010(09)
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本文编号：3330454