嘌呤衍生物的从头分子设计和新型8-氮杂嘌呤衍生物的合成研究
发布时间：2021-08-21 20:51
在许多抗病毒、抗肿瘤、抗血小板凝集等药物分子中都发现了嘌呤药效基团,嘌呤作为药学上重要衍生物的基本骨架,在药学中得到广泛研究。本文围绕嘌呤衍生物进行了一系列分子设计与合成研究,为开发抗凝药物嘌呤衍生物的分子设计与8-氮杂嘌呤衍生物的合成提供了研究依据。首先,研究了 68种嘌呤衍生物的结构与抗血小板凝集活性的构效关系（SAR）,得出结论:嘌呤2号位引入丙硫基,6号位引入苯乙氨基等瘦长型基团,9号位引入羟基等亲水性基团有利于活性的提高。然后,对其中嘌呤衍生物1-39进行了 3D-QSAR SOMFA研究,得出结论:嘌呤2号位保留3个碳原子长度,6号位连接中等长度基团,9号位链较长,且69号位所连基团末端体积较大有利于活性提高。接着,检索文献,建立新型嘌呤衍生物结构数据库,并进行分子的从头设计研究,得出结论:嘌呤2号位引入氯原子、甲硫基,或引入氨基、羧基等亲水性基团的苯环长链,6号位引入单取代胺类,且不与苯环、酰胺直接相连,9号位引入羟基、羧基、磷酸基、酰胺等亲水性基团,或引入糖环,且糖环5’号位连接磷酸基、羧酸基、磺酰胺基等亲水性基团有利于活性的提高。结合理论分析,设计并合成了 32个未见...
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：157 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－４嘌呤及８－氮杂嘌呤衍生物??Ｆｉｇ．?１－４?Ｐｕｒｉｎｅｓ?ａｎｄ?８－ａｚａｐｕｒｉｎｅ?ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ??
?第一章绪论???能够可逆结合血小板Ｐ２Ｙ１２受体，被人体迅速吸收的８－氮嘌呤腺嘌呤衍生物，替格瑞??洛（图１＿２），以及本课题组报道的能协同增强Ｐ２Ｙ１２受体拮抗剂对激动剂诱导的体外血??小板聚集具有抑制作用的ＢＦ０８０１［３６］（图１－３）。嗓呤环骨架是生物、医药学上重要衍生??物的基本骨架，在生物学和药物化学中得到广泛研究。??〇?〇?ｎｈ２?ｎｈ２??ｒ＝Ｋ?ｈｏ?．?」??９??ｈｏＡ??ＡＩＴ－０８２?喷昔洛韦?氟达拉滨?ＢＦ０８０１??图１－３以嘌呤为骨架的药物分子??Ｆｉｇ．?１－３?Ｄｒｕｇｓ?ｗｉｔｈ?ｐｕｒｉｎｅ?ａｓ?ｓｋｅｌｅｔｏｎ??１．３．２?８？氮杂嘌昤??用Ｎ取代嘌呤环上的Ｃ－８，得到３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］喷啶即８－氮杂嘌呤［３７］。当??描述为８－氮杂嘌呤，其结构编号如（图１－４，?ａ），当描述为３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］嘧啶，??其结构编号如（图１－４，?ｂ），在８－氮杂嘌呤上进行一系列的修饰，从而得到８－氮杂嘌呤??衍生物（图１－４）。８－氮杂嘌呤衍生物与许多酶和受体的相互作用已被研究，具有广泛的??生物活性【３８］。与嘌呤衍生物相比，８－氮杂嘌呤衍生物通常表现出更优异的抗病毒和抗??肿瘤性［３９］，在治疗血栓形成方面也具有一定的活性［１４】，过去的几十年里，８－氮杂嗓呤??衍生物由于其出色的活性而激发了广泛的研宄。例如，抗血小板凝集药物替格瑞洛，??作为嘌呤拮抗剂在血栓治疗中已受到相当多的关注。此外，ＥｌＡｓｈｒｙ等人在综述中??曾描述了?８－氮杂嘌呤的化学性质，以及在某些靶标上的构效关系。??ｎｈ２??６?７?６
?第一章绪论???引入酯基，酯基水解成羧基，并利用钯碳催化还原，得到乙羟基侧链（化合物５），化??合物４与４，６－二氯－５－氨基－２－丙硫基嘧啶反应，得到化合物６，化合物６与亚硝酸异戊??酯成环得到８－氮杂腺嘌呤（化合物７）。将８－氮杂腺嘌呤的６号位引入２－（３＇，－二氟苯??基）－１－氨基环丙烷得到化合物８（图１－６）。该路线是２０１１年７月由美国首先上市的抗血??小板凝集药物替格瑞的主体反应步骤。它对于存在血管平滑肌细胞（ＶＳＭＣｓ）上的??Ｐ２Ｙ１２受体起可逆作用，并已被证明对ＡＴＰ诱导的血小板凝集有明显的抑制作用。??．？?八?（ＢＯＣ）２ＮＮａ，?ｌ）〇ｓ〇４，ＮＭＯ，?ＨＯ＾／＼＿－ＮＨ２ＨＣＩ??Ａｃ０＇Ｖ／ＸＶ－＿０Ａｃ?Ｐｄ（ＰＰｈ）３?ＡｃＯ￣＾／＼＾Ｎ（ＢＯＣ）２?ＴＨＦ，?Ｈ２０?丫??＾?ＴＨＦ?—?２）?ＨＣｌ，Ｍｅ０Ｈ，Ｈ２０?￣＼）Ｈ??１?２?ＨＯ?３??１）?ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ，?ＨＯ?１）?ＢｕｆＯＫ，?ＴＨＦ，?＾???ｐＴＳＡ，?ａｃｅｔｏｎｅ?＼?Ｔ?ｅｔｈｙｌ?ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ??２）ＣｂｚＣｌ，ＤＩＰＥＡ，ＭＩＢＫ?／＼?２）?ＬｉＢＨ４，?ＴＨＦ?＼￣Ｃ??八?４?３）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ?〇＾＼〇?ｓ??？?ＨＯ?９?ＨＯ?Ｃｌ??Ｈ２ＮＸ＾ｎ?？?＾?？?／Ｔ＾Ｎ??Ｃｌ?人?Ｎ人?ＳＰ。Ｏ?丫＼＾ＮＨ、Ｎ?人?ＳＰｒ?ｉ－ＡｍＯＮＯ?＾＼ＳＰｒ??ＤＩＰＥＡ，?ＤＭＦ?＼＿／?￣ＣＨ３ＣＮ?’?Ａ＿＿ｆ??°Ｘ°?６?°ｘ°?７??ｊｆ＾ＹＦ?ＨＯ??１）?５?ＤＩＰＥＡ
【参考文献】：
期刊论文
[1]木质素过氧化酶对双酚A类化合物的分子动力学模拟[J]. 张飞,王秀丽,刘红艳,秦光军,易忠胜,刘庆国. 湖北农业科学. 2016(01)
[2]靛玉红类CDK1抑制剂的同源模建、分子对接及3D-QSAR研究[J]. 张青青,姚其正,张生平,毕乐明,周之光,张骥. 物理化学学报. 2014(02)
[3]N6-烷基-2-烷氧基腺苷化合物的合成及抗血小板凝集活性[J]. 吴兆军,李顺来,丁忠仁,杜洪光. 有机化学. 2011(10)
[4]Discovery Studio 2.0的模块扩展及应用:残基水平非键相互作用能量的自动批量计算[J]. 高跃东,黄京飞. 动物学研究. 2011(03)
[5]血栓形成机制及血小板膜糖蛋白ⅡbⅢ/a受体拮抗剂的研究进展[J]. 章靓,陈旺,庞文生,胡娟. 国际药学研究杂志. 2009(04)
硕士论文
[1]基于P2Y12受体结构的8-氮杂嘌呤衍生物的分子设计与合成研究[D]. 包雪峰.北京化工大学 2019
[2]基于P2Y12受体晶体结构的新型抗血小板聚集药物的虚拟筛选和修饰合成[D]. 徐芳明.北京化工大学 2018
[3]基于构效关系的8-氮杂嘌呤核苷衍生物的设计与合成研究[D]. 陆成虎.北京化工大学 2017
[4]6-烷氨基/烷氧基-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤核苷的合成及抗血小板凝聚活性评价[D]. 邓聪迩.北京化工大学 2013
[5]9-取代-6-烷氨基-2-烷硫基嘌呤化合物的合成及抗血小板凝集活性[D]. 何琦文.北京化工大学 2012
[6]9-位含2-丙基-1，3-二酯支链的2-烷硫基腺嘌呤无环核苷衍生物的合成[D]. 王馨悦.北京化工大学 2011
[7]N6-烷基-2-烷氧基腺苷化合物的合成及抗血小板凝集活性[D]. 吴兆军.北京化工大学 2011
本文编号：3356317
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：157 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－４嘌呤及８－氮杂嘌呤衍生物??Ｆｉｇ．?１－４?Ｐｕｒｉｎｅｓ?ａｎｄ?８－ａｚａｐｕｒｉｎｅ?ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ??
?第一章绪论???能够可逆结合血小板Ｐ２Ｙ１２受体，被人体迅速吸收的８－氮嘌呤腺嘌呤衍生物，替格瑞??洛（图１＿２），以及本课题组报道的能协同增强Ｐ２Ｙ１２受体拮抗剂对激动剂诱导的体外血??小板聚集具有抑制作用的ＢＦ０８０１［３６］（图１－３）。嗓呤环骨架是生物、医药学上重要衍生??物的基本骨架，在生物学和药物化学中得到广泛研究。??〇?〇?ｎｈ２?ｎｈ２??ｒ＝Ｋ?ｈｏ?．?」??９??ｈｏＡ??ＡＩＴ－０８２?喷昔洛韦?氟达拉滨?ＢＦ０８０１??图１－３以嘌呤为骨架的药物分子??Ｆｉｇ．?１－３?Ｄｒｕｇｓ?ｗｉｔｈ?ｐｕｒｉｎｅ?ａｓ?ｓｋｅｌｅｔｏｎ??１．３．２?８？氮杂嘌昤??用Ｎ取代嘌呤环上的Ｃ－８，得到３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］喷啶即８－氮杂嘌呤［３７］。当??描述为８－氮杂嘌呤，其结构编号如（图１－４，?ａ），当描述为３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］嘧啶，??其结构编号如（图１－４，?ｂ），在８－氮杂嘌呤上进行一系列的修饰，从而得到８－氮杂嘌呤??衍生物（图１－４）。８－氮杂嘌呤衍生物与许多酶和受体的相互作用已被研究，具有广泛的??生物活性【３８］。与嘌呤衍生物相比，８－氮杂嘌呤衍生物通常表现出更优异的抗病毒和抗??肿瘤性［３９］，在治疗血栓形成方面也具有一定的活性［１４】，过去的几十年里，８－氮杂嗓呤??衍生物由于其出色的活性而激发了广泛的研宄。例如，抗血小板凝集药物替格瑞洛，??作为嘌呤拮抗剂在血栓治疗中已受到相当多的关注。此外，ＥｌＡｓｈｒｙ等人在综述中??曾描述了?８－氮杂嘌呤的化学性质，以及在某些靶标上的构效关系。??ｎｈ２??６?７?６
?第一章绪论???引入酯基，酯基水解成羧基，并利用钯碳催化还原，得到乙羟基侧链（化合物５），化??合物４与４，６－二氯－５－氨基－２－丙硫基嘧啶反应，得到化合物６，化合物６与亚硝酸异戊??酯成环得到８－氮杂腺嘌呤（化合物７）。将８－氮杂腺嘌呤的６号位引入２－（３＇，－二氟苯??基）－１－氨基环丙烷得到化合物８（图１－６）。该路线是２０１１年７月由美国首先上市的抗血??小板凝集药物替格瑞的主体反应步骤。它对于存在血管平滑肌细胞（ＶＳＭＣｓ）上的??Ｐ２Ｙ１２受体起可逆作用，并已被证明对ＡＴＰ诱导的血小板凝集有明显的抑制作用。??．？?八?（ＢＯＣ）２ＮＮａ，?ｌ）〇ｓ〇４，ＮＭＯ，?ＨＯ＾／＼＿－ＮＨ２ＨＣＩ??Ａｃ０＇Ｖ／ＸＶ－＿０Ａｃ?Ｐｄ（ＰＰｈ）３?ＡｃＯ￣＾／＼＾Ｎ（ＢＯＣ）２?ＴＨＦ，?Ｈ２０?丫??＾?ＴＨＦ?—?２）?ＨＣｌ，Ｍｅ０Ｈ，Ｈ２０?￣＼）Ｈ??１?２?ＨＯ?３??１）?ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ，?ＨＯ?１）?ＢｕｆＯＫ，?ＴＨＦ，?＾???ｐＴＳＡ，?ａｃｅｔｏｎｅ?＼?Ｔ?ｅｔｈｙｌ?ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ??２）ＣｂｚＣｌ，ＤＩＰＥＡ，ＭＩＢＫ?／＼?２）?ＬｉＢＨ４，?ＴＨＦ?＼￣Ｃ??八?４?３）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ?〇＾＼〇?ｓ??？?ＨＯ?９?ＨＯ?Ｃｌ??Ｈ２ＮＸ＾ｎ?？?＾?？?／Ｔ＾Ｎ??Ｃｌ?人?Ｎ人?ＳＰ。Ｏ?丫＼＾ＮＨ、Ｎ?人?ＳＰｒ?ｉ－ＡｍＯＮＯ?＾＼ＳＰｒ??ＤＩＰＥＡ，?ＤＭＦ?＼＿／?￣ＣＨ３ＣＮ?’?Ａ＿＿ｆ??°Ｘ°?６?°ｘ°?７??ｊｆ＾ＹＦ?ＨＯ??１）?５?ＤＩＰＥＡ
【参考文献】：
期刊论文
[1]木质素过氧化酶对双酚A类化合物的分子动力学模拟[J]. 张飞,王秀丽,刘红艳,秦光军,易忠胜,刘庆国. 湖北农业科学. 2016(01)
[2]靛玉红类CDK1抑制剂的同源模建、分子对接及3D-QSAR研究[J]. 张青青,姚其正,张生平,毕乐明,周之光,张骥. 物理化学学报. 2014(02)
[3]N6-烷基-2-烷氧基腺苷化合物的合成及抗血小板凝集活性[J]. 吴兆军,李顺来,丁忠仁,杜洪光. 有机化学. 2011(10)
[4]Discovery Studio 2.0的模块扩展及应用:残基水平非键相互作用能量的自动批量计算[J]. 高跃东,黄京飞. 动物学研究. 2011(03)
[5]血栓形成机制及血小板膜糖蛋白ⅡbⅢ/a受体拮抗剂的研究进展[J]. 章靓,陈旺,庞文生,胡娟. 国际药学研究杂志. 2009(04)
硕士论文
[1]基于P2Y12受体结构的8-氮杂嘌呤衍生物的分子设计与合成研究[D]. 包雪峰.北京化工大学 2019
[2]基于P2Y12受体晶体结构的新型抗血小板聚集药物的虚拟筛选和修饰合成[D]. 徐芳明.北京化工大学 2018
[3]基于构效关系的8-氮杂嘌呤核苷衍生物的设计与合成研究[D]. 陆成虎.北京化工大学 2017
[4]6-烷氨基/烷氧基-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤核苷的合成及抗血小板凝聚活性评价[D]. 邓聪迩.北京化工大学 2013
[5]9-取代-6-烷氨基-2-烷硫基嘌呤化合物的合成及抗血小板凝集活性[D]. 何琦文.北京化工大学 2012
[6]9-位含2-丙基-1，3-二酯支链的2-烷硫基腺嘌呤无环核苷衍生物的合成[D]. 王馨悦.北京化工大学 2011
[7]N6-烷基-2-烷氧基腺苷化合物的合成及抗血小板凝集活性[D]. 吴兆军.北京化工大学 2011
本文编号：3356317
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