键合乏氧剂的抗肿瘤纳米体系的制备及表征

发布时间：2021-08-21 22:42

　　在全世界各个国家里,人群中癌症的发病比例与死亡比例正在不断增长,癌症已成为阻碍人均寿命提高的最重要因素。在肿瘤组织增大的过程中,前期属于无血管期,主要依赖正常的血管进行增殖。后期由于营养物质和氧气的供应不足,且细胞代谢物无法清除,导致远离血管的肿瘤微环境会恶化,并出现低氧环境,部分肿瘤细胞因此成为缺氧肿瘤细胞。低氧会激活肿瘤细胞中的特定基因进行表达,合成出能增强肿瘤细胞增殖的各种信号因子,并诱导出属于肿瘤的毛细血管,再次使肿瘤细胞疯狂增殖,形成恶性循环,而且靠近肿瘤血管的肿瘤细胞会进入血管进行循环。由于缺氧肿瘤细胞远离肿瘤血管,不容易接触到在血液中包含的抗肿瘤药物分子和易躲避身体免疫系统的清除,导致了化疗与放疗的效果不理想,因此治疗后容易发生肿瘤转移和复发。由于现有的部分化疗药物容易使肿瘤细胞在增殖过程中产生耐药基因,且靶向性不足,故急需研究新的药物用于针对缺氧肿瘤细胞。本论文通过使用分子量为5000的聚乙二醇单甲醚(mPEG₅₀₀₀)作为聚合物前药载体的亲水链,引发含降冰片烯基的单体开环聚合,接着通过光化学反应往降冰片烯基上引入羧基,得到两亲性聚合物mPEG

【文章来源】：湘潭大学湖南省

【文章页数】：61 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

在常氧和缺氧条件下对HIF的调节图

可在缺氧环境下激活的替拉扎明（TPZ）和可通过抗肿瘤血管生成制造缺氧环境的康普瑞汀（CA4）等。替拉扎明是各种细胞内还原酶的优良底物，还原酶可以向替拉扎明分子中添加单个电子，从而使 TPZ 产生自由基中间体。在氧气存在下，该自由基迅速氧化回母体分子 TPZ 的同时形成超氧自由基。然而，在没有氧气的情况下，缺氧细胞里就不会发生这样的情况，并且高反应性的 TPZ 自由基将从附近的大分子中夺走氢原子，导致它们的结构损伤。如果附近的分子是 DNA，那么 TPZ 自由基会引起单链DNA和双螺旋结构的DNA断裂，导致染色体畸变和细胞死亡[51]。

VEGF/VEGFR-2 信号通路对血管内皮生长因子（VEGF）诱导的内皮细胞增殖、迁移和重塑成毛细血管样结构的形成施加负面影响[59]。而 VEGF 是许多已知的内源性促血管生成因子中促进血管生成的重要介质之一，VEGF 主要通过VEGFR-2 受体的激活介导体内血管生成。当 VEGF 与 VEGFR-2 结合时，它会在内皮细胞表面发生磷酸化，随后 VEGFR-2 的下游信号通路被激活，并依次促进血管生成[60]。此外有相关研究表明 CA4 可通过干扰血管内皮-钙粘蛋白（VE-钙粘蛋白）信号传导途径抑制肿瘤新血管形成。VE-钙粘蛋白是一种内皮粘附分子，被称为缩减血管生成因子，与 VEGFR-2 一起支持肿瘤新血管的形成。VE-钙粘蛋白对内皮细胞增殖、迁移、接触诱导的生长抑制、血管完整性，尤其是内皮细胞管形成具有重要影响。在该机制中，CA4 的抗血管生成作用与 Raf-MEK-ERK 途径相关，Raf-MEK-ERK 途径可调节细胞周期进程，细胞凋亡或分化以及 Rho/Rho 激酶信号通路。Rho/Rho 激酶信号通路是细胞行为和细胞骨架的关键调节因子，因此，CA4 作为 Rho 激酶抑制剂可以使内皮细胞形态发生变化，从而产生血管破坏作用。

【参考文献】：
期刊论文
[1]2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 郑荣寿,孙可欣,张思维,曾红梅,邹小农,陈茹,顾秀瑛,魏文强,赫捷.  中华肿瘤杂志. 2019 (01)

硕士论文
[1]新型含侧官能团脂肪族聚酯的合成及其抗肿瘤前药的制备[D]. 麻戈军.湘潭大学 2014



本文编号：3356473