沙坦类药物的晶型制备及初步评价

发布时间：2021-10-14 20:41

　　沙坦类药物是常见的一类降压药,普遍具有多晶型现象。药物的多晶型现象在一定程度上影响原料药及制剂的质量,进而影响其生物利用度和疗效。药物的多晶型研究对于新药的研发、结晶工艺的优化、专利保护期的延长等都具有重要意义。本论文首先分别以氯沙坦钾、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯原料药为研究对象,制备其多晶型并进行定性和定量研究。另外,通过对多个生产厂家的坎地沙坦酯片溶出曲线的研究,对其进行制剂的体外评价。上述研究为药物的晶型质量控制提供一定的参考价值,具体内容如下:论文第一部分采用异丙醇-环己烷、正丙醇、乙腈-水（10:1）、丙酮-水（10:1）等为重结晶溶剂成功制备得到氯沙坦钾的晶型Ⅰ和晶型Ⅲ;采用正丙醇、二恶烷、二甲亚砜-水、甲基吡咯烷酮-水等为溶剂成功制备得到厄贝沙坦的晶型A和晶型B;采用二甲基甲酰胺、二甲亚砜、98%甲酸-水等为溶剂成功制备得到替米沙坦的晶型A和晶型C;采用正丁醇、二恶烷-环己烷、甲苯、乙酸乙酯-环己烷为溶剂成功制备得到坎地沙坦酯的晶型Ⅰ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ和二恶烷溶剂化物。随后采用高效液相色谱法测定其色谱纯度,再采用粉末X-射线衍射法、傅里叶变换红外光谱法、激光显微共聚焦拉... 

【文章来源】：浙江工业大学浙江省

【文章页数】：85 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

氯沙坦钾晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ的HPLC图谱

沙坦类药物的晶型制备及初步评价17测试方法：制备溴化钾空白压片和样品压片（将待测样品与干燥溴化钾粉末按约200:1的比例混合，充分研磨均匀后置压片机压片），先将溴化钾空白压片放入仪器样品的样品架上进行采集参比光谱，再将样品压片放入仪器样品架上进行晶型测定。测定条件：波数范围为4000～400cm-1，扫描次数为32次，分辨率为4。图2-4氯沙坦钾晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ的红外光谱图Figure2-4.FT-TRspectrumoflosartanpotassiumcrystallinedrugⅡandcrystallinedrugⅢ比较晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ的傅里叶变换红外光谱图可知，两者的红外特征吸收峰在峰的位置和相对强度上存在一定区别，特别是在指纹区，例如在约1650cm-1波数处的双键伸缩振动（图中1处）吸收峰，晶型药物Ⅱ与晶型药物Ⅲ相比，在该位置的吸收峰强度小得多；在图中2处左右大约100cm-1波数范围内晶型药物Ⅱ只有3个吸收峰且第一个吸收峰较小，而晶型药物Ⅲ在该范围有4个明显的吸收峰。因此，红外图谱可用于鉴定区分晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ。2.3.5激光显微共聚焦拉曼光谱分析取样品适量，研细，至载玻片上，用盖玻片轻压平后，测定拉曼光谱，采用WIRE3.4软件采集和分析，测定结果见图2-5。测定条件：532nm激光光源，每毫米光栅1800刻线，激光功率10%，曝光时间10s，扫描1次，20×物镜，扫描范围100～2000cm-1

浙江工业大学硕士学位论文18图2-5氯沙坦钾晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ的拉曼光谱图Figure2-5.RamanspectrumoflosartanpotassiumcrystallinedrugⅡandcrystallinedrugⅢ比较晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ的拉曼光谱图可知，两者的拉曼光谱大致相同，区别不是很明显，换句话说，采用拉曼图谱不能有效区分晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ。2.3.6差示扫描量热分析取晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ样品约3～5mg置铝坩埚中，盖上铝片压紧后放至样品盘上，以10℃/min的升温速率将样品温度由40℃升至300℃，在40mL/min干燥氮气保护下测定，分析软件为TAUniversalAnalysis，测定结果见图2-6。图2-6氯沙坦钾晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ的DSC曲线Figure2-6.DSCcurvesoflosartanpotassiumcrystallinedrugⅡandcrystallinedrugⅢ从上述晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ的差示扫描量热分析图谱中可知，晶型药物Ⅱ和晶型药物Ⅲ在加热过程中均转变为氯沙坦钾晶型Ⅱ。晶型药物Ⅲ转变为晶型Ⅱ的过程中，在约115℃处存在吸热峰，表明中间又经历了某种物态的变化；而晶型药物Ⅱ转变为晶型Ⅱ时未经历这种物态变化，但经历了约90℃处的吸热变化。预示氯沙坦钾可能还存在两种物态，但是否是新晶型仍有待进一步研究。


本文编号：3436798