添加剂作用下阿司匹林结晶模拟和实验研究

发布时间：2021-10-18 13:42

　　晶体形貌作为晶体产品的重要质量指标,不仅会影响产品流动性、稳定性、溶出速率和生物可利用度等产品的质量指标,还会对过滤、干燥、压片等下游操作造成影响。通过分子模拟的方法指导阿司匹林冷却-反溶剂结晶过程的添加剂筛选,以添加剂作为晶体形貌的改性剂,降低阿司匹林晶体的长径比优化晶体形貌。通过单因素实验考查了添加剂浓度、晶种加入量、降温速率、搅拌速率和加水速率对阿司匹林晶体产品形貌、流动性和粒度分布等的影响,确定了较优的工艺条件。实验结果表明加入聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作为添加剂可以降低阿司匹林晶体长径比,获得形貌为短棱柱状的晶体产品,能够显著改变晶体形貌优化产品的流动性。 

【文章来源】：化工学报. 2021,72(09)北大核心EICSCD

【文章页数】：12 页

【部分图文】：

阿司匹林晶胞、AE理论晶习及实验晶习

图2 阿司匹林晶胞、AE理论晶习及实验晶习对大多数药物活性组分，生产过程中往往不希望得到片状（plate-like）或者针状（needle-like）等容易结块且流动性差的产品，棱柱状（prismatic habit）通常是首选的形状[31-32]。结合AE模拟得到的阿司匹林理论晶习分析，如图4所示，为优化其流动性能，可以考虑通过添加添加剂的方式抑制（0 1 1）面的生长，获得短棱柱状的阿司匹林晶体。结合阿司匹林的晶面结构特征，选择PVP和HPMC作为阿司匹林形貌调控的添加剂。

从CSD获得的阿司匹林晶胞如图2(a）所示，阿司匹林属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a=11.233?（1?=0.1 nm）、b=6.544?、c=11.231?、α=90°、β=95.89°、γ=90°，每个晶胞中包含4个阿司匹林分子。将能量最小化后的晶胞通过MS软件中的AE模型模拟得到阿司匹林的理论晶习如图2(b）所示，在乙醇水溶液中制备的阿司匹林晶体晶习如图2(c）所示，AE模型模拟得到的阿司匹林的晶习包含了6组独立晶面，分别为（1 0 0）面、（1 1 0）面、（0 11）面、（0 0 2）面、（1 1-1）面和（1 1 1）面，其中（1 00）面占比最大为51.93%，其次为（0 0 2）面占比为25.39%，如表1所示。切割图2的阿司匹林晶胞，得到了阿司匹林晶体主要晶面上的官能团和原子分布情况，如图3所示。从图3可以看出，（1 0 0）面表面暴露的主要为阿司匹林分子中的羧基；（1 1 0）面凸出表面的官能团为羧基，另外还有一个甲基和乙酰氧基中的双键氧原子；（0 1 1）面的表面相对复杂，既有羧基也有甲基，苯环的一部分也暴露在该晶面的表面；（0 0 2）面凸出部分是一个甲基，另外羧基中的羟基和乙酰氧基中的非双键氧原子也有暴露，乙酰氧基中的双键氧原子是朝向晶体内部的；（1 1-1）面上凸出的部分为甲基和乙酰氧基中的双键氧原子，苯环中的两个氢原子也是暴露在晶面的表面；（1 1-1）面凸出的部分是半个苯环和乙酰氧基中的双键氧原子。其中（0 1 1）面表面的羧基既可以与提供电子的羰基形成氢键，也容易与羧基或者羟基相互作用。苯环的存在使得可以与一些含氮或者氧的杂环状结构形成二聚体[30]，可以通过加入含有这些基团的物质选择性与（0 1 1）面相互作用，从而抑制该晶面的生长。

【参考文献】：
期刊论文
[1]阿司匹林结晶过程的在线分析[J]. 李兰菊,李秀喜,徐三.  化工学报. 2018(03)
[2]从头算方法研究五元杂环与苯环相互作用[J]. 杨丽君,刘茜,杨胜勇,文丰玉.  计算机与应用化学. 2012(04)

硕士论文
[1]卡马西平多晶型的研究[D]. 于红琴.华南理工大学 2016



本文编号：3442901