含吲哚醌骨架类衍生物作为细菌抑制剂的设计、合成及生物活性评价

发布时间：2021-10-31 12:24

　　抗生素的使用是治疗各种细菌或微生物感染类疾病的有效手段,近年来细菌耐药性问题却为抗生素发明与应用蒙上了一层阴霾。细菌耐药性会降低药物的治疗效果,严重威胁当今人类的生命健康。同时,传统抗菌药物存在使用剂量较大、毒副作用较严重等缺点,因此开发出更安全高效的细菌抑制剂迫在眉睫。近些年来,DNA旋转酶和β-酮脂酰-ACP合成酶正成为抗菌药物研究领域的热点。细菌特有的DNA旋转酶属于Ⅱ型拓扑异构酶,该酶与人类的拓扑异构酶Ⅳ具有同源性,在细菌生长周期中发挥重要作用,参与细菌DNA复制、转录、重组、基因表达、染色体解聚等环节。β-酮脂酰-ACP合成酶在控制脂肪酸生物合成过程中起着关键性作用,该酶参与脂肪酸合成的起始步骤以及该反应的反馈调节。引入双重抑制效应是解决细菌耐药性问题的有效途径,它具有适应性广、安全性好等优点。我们从潜在的DNA旋转酶抑制剂靛红开始,通过两轮筛选,将吲哚醌类衍生物开发为非典型的DNA旋转酶（主要）和β-酮脂酰-ACP合成酶（次要）双靶点抑制剂,以达到阻断复制（DNA旋转酶）和抑制存活（β-酮脂酰-ACP合成酶）的目的,合成的化合物大多对旋转酶有抑制作用,部分化合物对β-酮脂酰... 

【文章来源】：南京大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１－１：?ＤＮＡ旋转酶的结构｜１４丨

??如图２－１所示。从图中可以看出，配体与蛋白的特定残基（包括Ａｓｐ８１、Ａｒｇ８４、??Ｇｌｙ８５、Ａｒｇｌ４４和Ｔｈｒｌ７３）之间的相互作用较为明显，而且活性最好的化合物１１８??通过两个氢键、两个ｎ－ｃａｔｉｏｎ键与金黄色葡萄球菌ＤＮＡ旋转酶紧密作用，其中??一个氢键是由吲哚醌骨架上的羰基与旋转酶上的氨基酸Ｔｈｒｌ７３形成的，另一个??是由酰胺键上的氧原子与酶上的氨基酸残基Ｇｌｙ８５之间形成的。两个Ｊｉ－ｃａｔｉｏｎ键??是由化合物１１８分别与酶上的氨基酸Ａｒｇ８４和Ａｒｇｌ４４形成的（图２－１Ａ）。在化??合物１１２中也发现类似的模拟（图２－１Ｂ）。通过与阳性药新生霉素（新生霉素??与酶的Ａｓｐ８１和Ｔｈｒｌ７３之间形成氢键）的对比（图２－１Ｄ），可知化合物与酶上??氨基酸残基Ｇｌｙ８５之间形成氢键似乎能够增加结合优势。化合物Ｈ１０（未显示）也??显示了与Ｇｌｙ８５和Ａｒｇ８４相似的相互作用。然而化合物Ｈ５虽然只与氨基酸Ａｒｇ８４??形成一个７ｉ－ｃａｔｉｏｎ，但其与氨基酸Ａｒｇｌ４４也有潜在的氧键和ｎ－ｃａｔｉｏｎ?（图２－１Ｃ）。??Ａ：?１１８?ＶＡｌ?ＳＥＲ?ｌｉｅ?１１２?ＳＥＲ?ＩＬＥ??ＣＺｘ／ｒ?Ｂ：５５?８?Ｓ１?Ｇｖｒ?ＶＡＬ?Ｂ：５５?Ｂ：５１??ＡＳＮ?ＶＡｌ?丨?ＬＥ?ｙ?８：５２?ＶＡ｜?ＩＬＥ??ＴＨＲ?Ｂ：，７５?？Ｎ?＾?Ｂ：１７Ｓ??Ｂ：８０?ＴＨＲ?＾?■?ＡＳＰ??°?８：１７３、?溫?Ｂ：Ｓ〇?ＴＨＲ?Ｂ：８１??Ｐ＇?＼?Ｂ：１７３、?．?ＶＡＬ??Ｈ?Ｙ?ｍ?》?＊吣，人、ｂ：７９??４?々?／?

苌?镒魑?妇?种萍恋纳杓啤⒑铣杉吧?锘钚云兰郏崳?模拟图如图２－２所示。根据虚拟筛选结果可知，目标化合物与该酶相互作用所涉??及的氨基酸残基有Ｍｅｔ２０１，?Ｈｉｓ２３８，?Ａｓｎ２４１，?Ａｒｇ２４３和Ｇｌｙ３００。相互作用效果最??好的化合物１６与酶作用产生一个氢键和三个Ｔｉ－ｃａｔｉｏｎ键。化合物１６与酶上的氨??基酸Ａｓｎ２４１形成一个氢键，与氨基酸Ｈｉｓ２３８和Ａｒｇ２４３分别形成一个和两个??ｘｃ－ｃａｔｉｏｎ键（图２－２Ｄ）。化合物１１８也有类似的作用结构，该化合物与ＦａｂＨ上??的氨基酸Ａｓｎ２４１形成氢键，与Ａｒｇ２４３和Ｍｅｔ２０１分别形成一个和两个７ｉ－ｃａｔｉｏｎ??键（图２－２Ａ）。化合物１１２与酶的绑定模式略有不同，该化合物与酶上氨基酸??Ｇｌｙ３００形成一个氢键，与Ｈｉｓ２３８和Ａｒｇ２４３各形成一个Ｊｉ－ｃａｔｉｏｎ键（图２－２Ｂ）。??作为Ｈ系列的代表化合物Ｈ５，其结合方式与１６相似，它与氨基酸Ａｓｎ２４１形成??一个氢键

【参考文献】：
期刊论文
[1]分子对接方法的应用与发展[J]. 段爱霞,陈晶,刘宏德,刘秀辉,卢小泉.  分析科学学报. 2009(04)
[2]2,3-吲哚醌抗肿瘤作用研究[J]. 王蕾,曹静,鞠传霞,张婷婷,邵伯芹,岳旺.  中国药理学通报. 2007(08)



本文编号：3468131