利福霉素S的非均相氧化制备过程研究
发布时间：2021-11-26 10:32
利福霉素S作为利福平等利福类药物合成过程的前体物质,可通过氧化利福霉素SV制得。目前工业上主要以水基均相氧化SV制备S。但SV水溶性差,发酵液中SV效价低、杂质含量多,产物的纯度及空时收率较低。且反应液中携带的Cl-易引发不锈钢萃取设备的腐蚀问题,给生产过程带来一定的困难。为解决上述问题,本文对以利福霉素SV为原料制备利福霉素S的过程进行了系统研究。开发了一种反应与分离相耦合的非均相氧化新工艺,通过对非均相体系的反应-传质过程进行研究,为工艺过程的控制及优化提供理论指导;同时,采用半间歇釜式反应器及连续微管式反应器对非均相氧化的工艺过程进行探索,旨在为工业生产寻求一种经济适宜的生产方式。首先,确定了非均相氧化法制备S的工艺过程及适宜的氧化剂:以乙酸丁酯/水两相体系为反应溶剂,分别考察H2O2、CH3COOOH、NaNO2、NaClO对SV非均相氧化过程的影响及相应的氧化机理。其中,NaClO反应温和,时间短,具有较强的获得电子能力,不存在链式反应,副反应少,选择性最高,是一种适宜的氧化剂。其次,研究了NaClO非均相氧化SV的反应-传质过程。通过测定、计算SV在水相中的传质系数、扩散系...
【文章来源】：华东理工大学上海市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：85 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．５两种合成利福霉素Ｓ的潜在途径??
促进产品的分离，提升产品的收率。考虑到传统工艺中以乙酸丁酯作为萃取剂，其对利??福霉素具有一定的溶解度优势，且产物Ｓ在乙酸丁酯／水两相的分配差异显著，因此，非??均相体系中选用乙酸丁酯／水作为反应介质。具体工艺流程如图１．９所示。??ｆ?饱和?氧化?个??ＮａＣｌ”?剂、ｒ??利福霉素?｜多▲离丨丨?」非二相｜?ｔ｜静置??ＳＶ发酵液?心萃取?４、?氧化?分液??乙酸??丁酯???，?ｆｔａｔ－?Ｌ?Ｉ＾Ｌ?１＾１?Ｉ?蒸发?Ｌ??利ｆａ每素干燥?结晶?溶解?浓缩一??——?——??醇??图１．９非均相氧化工艺流程图??Ｆｉｇ．?１．９?Ｆｌｏｗ?ｃｈａｒｔ?ｏｆ?ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ?ｏｘｉｄａｔｉｏｎ?ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ??基于此，本文重点研究了以乙酸丁酯／水为反应介质时，利福霉素ＳＶ的非均相氧化??过程，旨在通过研究各相关因素及条件对反应效果的影响，确定适宜的氧化方式。同时，??对非均相体系中反应－传质过程进行系统的探宄，以确定反应的区域及类型，深入了解整??个体系，为工业开发提供基础性的指导。此外，采用半间歇釜式反应器对非均相氧化工??艺过程进行优化，确定适宜的工艺条件。考虑到工业应用过程中间歇反应的放大效应及??生产效率受限等问题，借助微管式反应器比表面积大、传质传热性能优良等优势，在连??续微管式反应器中对该非均相氧化工艺过程进行探索性研究
Ｆｉｇ．?２．１?ＨＰＬＣ?ｓｐｅｃｔｒａ?ｏｆ?ｒｉｆａｍｙｃｉｎ?ＳＶ?ａｎｄ?Ｓ??）流动相的配制??称量?１０．２０６８?ｇＫＨ２Ｐ〇４、２１．０１４０ｇＣ６Ｈ８Ｏ７?Ｈ２〇置于?１?Ｌ和?ｌＯＯｍＬ?容量水溶解、定容至刻度处，然后依次取３００?ｍＬＣＨ３ＯＨ、３００?ｍＬＣ２Ｈ３Ｎ、３６液和４０ｍＬＣ６Ｈ８Ｏ７溶液混合，压滤，超声。??）样品处理：取样后，迅速加入无水Ｎａ２Ｓ２０３粉末，猝灭其中多余的氧化液，弃去水相，用微量进样器移取５０?ｐＬ酯相样品于５?ｍＬ容量瓶加入度，经０．４５?ｎｍ滤膜过滤后，进样检测。??标准曲线的绘制??）利福霉素ＳＶ标准曲线??过程中采用ＨＰＬＣ流动相作为稀释溶剂，分别配制２０?ｍｇ／Ｌ，４０?ｍｇ／Ｌ，６０?ｍ，１００?ｍｇ／Ｌ，?１４０?ｍｇ／Ｌ的ＳＶ标准品溶液。用ＨＰＬＣ检测上述６种浓度的及溶液浓度绘制成标准曲线，其中横坐标表示的是ＳＶ的紫外吸收峰面ＳＶ溶液的浓度，得到的标准曲线如图２．２所示，相应的线性方程可以５２＝
【参考文献】：
期刊论文
[1]浅谈氯离子对奥氏体不锈钢的腐蚀[J]. 胡建军,张永芳. 化工装备技术. 2017(06)
[2]两相体系中β-葡萄糖苷酶催化栀子苷水解制备京尼平[J]. 万丽花,姚忠,倪芳,韦敏,周治,王浩绮,孙芸,仲兆祥. 化工学报. 2014(09)
[3]非水相体系酶催化反应研究进展[J]. 王李礼,陈依军. 生物工程学报. 2009(12)
[4]水/有机溶剂两相体系中生物转化合成2-苯乙醇[J]. 梅建凤,陈虹,王鸿,应国清,易喻. 化学反应工程与工艺. 2009(01)
[5]利福霉素类衍生物的研究进展[J]. 王欣瑜,张静霞,曹胜华. 国外医药(抗生素分册). 2008(06)
[6]次氯酸钠溶液稳定性研究进展[J]. 王万林. 无机盐工业. 2007(09)
[7]利福霉素B氧化生成利福霉素O的工艺研究[J]. 涂志英,武斌,朱家文. 化学世界. 2007(06)
[8]水/有机溶剂两相体系微生物催化不对称还原制备（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯[J]. 何军邀,孙志浩,郑璞,韩丽. 高校化学工程学报. 2007(02)
[9]次氯酸钠溶液的氧化性研究[J]. 周相武,汪晓军,刘姣,王炜. 氯碱工业. 2006(08)
[10]用原子矩阵法对工业级次氯酸钠水溶液分解反应宏观动力学的研究[J]. 刘少友,黄雪莉,甄卫军,宋晓玲. 氯碱工业. 2003(05)
硕士论文
[1]水/有机溶剂两相体系中生物法合成S-利卡西平[D]. 徐佳慧.浙江工业大学 2017
[2]微通道反应器中环氧油酸甲酯的合成研究[D]. 张健.华南理工大学 2016
[3]气—液—液三相催化氧化合成2,3,5-三甲基苯醌的反应网络及动力学研究[D]. 李倩.浙江大学 2016
[4]微反应器中绿色硝化合成二甲戊乐灵的工艺研究[D]. 滕裕翔.南京理工大学 2015
[5]微结构反应器在巯基乙酸甲酯合成中的应用研究[D]. 贾少明.郑州大学 2012
[6]微反应器中2，3-二氯吡啶的连续合成[D]. 陈璐.华东理工大学 2012
[7]有机溶剂/水两相体系脂肪酶催化合成蔗糖酯[D]. 钱海均.浙江工业大学 2009
[8]生物质在流化床中燃烧特性研究[D]. 孙博.哈尔滨工业大学 2007
[9]利福霉素B产生菌的推理选育及发酵工艺优化[D]. 孟根水.浙江工业大学 2002
本文编号：3519965
【文章来源】：华东理工大学上海市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：85 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．５两种合成利福霉素Ｓ的潜在途径??
促进产品的分离，提升产品的收率。考虑到传统工艺中以乙酸丁酯作为萃取剂，其对利??福霉素具有一定的溶解度优势，且产物Ｓ在乙酸丁酯／水两相的分配差异显著，因此，非??均相体系中选用乙酸丁酯／水作为反应介质。具体工艺流程如图１．９所示。??ｆ?饱和?氧化?个??ＮａＣｌ”?剂、ｒ??利福霉素?｜多▲离丨丨?」非二相｜?ｔ｜静置??ＳＶ发酵液?心萃取?４、?氧化?分液??乙酸??丁酯???，?ｆｔａｔ－?Ｌ?Ｉ＾Ｌ?１＾１?Ｉ?蒸发?Ｌ??利ｆａ每素干燥?结晶?溶解?浓缩一??——?——??醇??图１．９非均相氧化工艺流程图??Ｆｉｇ．?１．９?Ｆｌｏｗ?ｃｈａｒｔ?ｏｆ?ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ?ｏｘｉｄａｔｉｏｎ?ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ??基于此，本文重点研究了以乙酸丁酯／水为反应介质时，利福霉素ＳＶ的非均相氧化??过程，旨在通过研究各相关因素及条件对反应效果的影响，确定适宜的氧化方式。同时，??对非均相体系中反应－传质过程进行系统的探宄，以确定反应的区域及类型，深入了解整??个体系，为工业开发提供基础性的指导。此外，采用半间歇釜式反应器对非均相氧化工??艺过程进行优化，确定适宜的工艺条件。考虑到工业应用过程中间歇反应的放大效应及??生产效率受限等问题，借助微管式反应器比表面积大、传质传热性能优良等优势，在连??续微管式反应器中对该非均相氧化工艺过程进行探索性研究
Ｆｉｇ．?２．１?ＨＰＬＣ?ｓｐｅｃｔｒａ?ｏｆ?ｒｉｆａｍｙｃｉｎ?ＳＶ?ａｎｄ?Ｓ??）流动相的配制??称量?１０．２０６８?ｇＫＨ２Ｐ〇４、２１．０１４０ｇＣ６Ｈ８Ｏ７?Ｈ２〇置于?１?Ｌ和?ｌＯＯｍＬ?容量水溶解、定容至刻度处，然后依次取３００?ｍＬＣＨ３ＯＨ、３００?ｍＬＣ２Ｈ３Ｎ、３６液和４０ｍＬＣ６Ｈ８Ｏ７溶液混合，压滤，超声。??）样品处理：取样后，迅速加入无水Ｎａ２Ｓ２０３粉末，猝灭其中多余的氧化液，弃去水相，用微量进样器移取５０?ｐＬ酯相样品于５?ｍＬ容量瓶加入度，经０．４５?ｎｍ滤膜过滤后，进样检测。??标准曲线的绘制??）利福霉素ＳＶ标准曲线??过程中采用ＨＰＬＣ流动相作为稀释溶剂，分别配制２０?ｍｇ／Ｌ，４０?ｍｇ／Ｌ，６０?ｍ，１００?ｍｇ／Ｌ，?１４０?ｍｇ／Ｌ的ＳＶ标准品溶液。用ＨＰＬＣ检测上述６种浓度的及溶液浓度绘制成标准曲线，其中横坐标表示的是ＳＶ的紫外吸收峰面ＳＶ溶液的浓度，得到的标准曲线如图２．２所示，相应的线性方程可以５２＝
【参考文献】：
期刊论文
[1]浅谈氯离子对奥氏体不锈钢的腐蚀[J]. 胡建军,张永芳. 化工装备技术. 2017(06)
[2]两相体系中β-葡萄糖苷酶催化栀子苷水解制备京尼平[J]. 万丽花,姚忠,倪芳,韦敏,周治,王浩绮,孙芸,仲兆祥. 化工学报. 2014(09)
[3]非水相体系酶催化反应研究进展[J]. 王李礼,陈依军. 生物工程学报. 2009(12)
[4]水/有机溶剂两相体系中生物转化合成2-苯乙醇[J]. 梅建凤,陈虹,王鸿,应国清,易喻. 化学反应工程与工艺. 2009(01)
[5]利福霉素类衍生物的研究进展[J]. 王欣瑜,张静霞,曹胜华. 国外医药(抗生素分册). 2008(06)
[6]次氯酸钠溶液稳定性研究进展[J]. 王万林. 无机盐工业. 2007(09)
[7]利福霉素B氧化生成利福霉素O的工艺研究[J]. 涂志英,武斌,朱家文. 化学世界. 2007(06)
[8]水/有机溶剂两相体系微生物催化不对称还原制备（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯[J]. 何军邀,孙志浩,郑璞,韩丽. 高校化学工程学报. 2007(02)
[9]次氯酸钠溶液的氧化性研究[J]. 周相武,汪晓军,刘姣,王炜. 氯碱工业. 2006(08)
[10]用原子矩阵法对工业级次氯酸钠水溶液分解反应宏观动力学的研究[J]. 刘少友,黄雪莉,甄卫军,宋晓玲. 氯碱工业. 2003(05)
硕士论文
[1]水/有机溶剂两相体系中生物法合成S-利卡西平[D]. 徐佳慧.浙江工业大学 2017
[2]微通道反应器中环氧油酸甲酯的合成研究[D]. 张健.华南理工大学 2016
[3]气—液—液三相催化氧化合成2,3,5-三甲基苯醌的反应网络及动力学研究[D]. 李倩.浙江大学 2016
[4]微反应器中绿色硝化合成二甲戊乐灵的工艺研究[D]. 滕裕翔.南京理工大学 2015
[5]微结构反应器在巯基乙酸甲酯合成中的应用研究[D]. 贾少明.郑州大学 2012
[6]微反应器中2，3-二氯吡啶的连续合成[D]. 陈璐.华东理工大学 2012
[7]有机溶剂/水两相体系脂肪酶催化合成蔗糖酯[D]. 钱海均.浙江工业大学 2009
[8]生物质在流化床中燃烧特性研究[D]. 孙博.哈尔滨工业大学 2007
[9]利福霉素B产生菌的推理选育及发酵工艺优化[D]. 孟根水.浙江工业大学 2002
本文编号：3519965
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