纳米载体共递送药物用于肿瘤治疗的研究
发布时间：2022-01-17 01:30
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一,目前针对肿瘤的单一治疗方式,在达到治疗效果的同时也存在其局限性。相比较单一的治疗方式,联合疗法可以通过联合不同的药物或治疗方式起到更好的肿瘤治疗效果。纳米颗粒可以有效地联合递送两种及以上的药物至肿瘤组织,并能够克服小分子药物疏水性强和si RNA药物稳定性差等问题,提高药物的生物利用度,起到协同增效抗肿瘤的目的。本论文中,我们旨在利用纳米颗粒的优势联合递送两种不同的药物,用于增强抗肿瘤效果。本论文的主要内容可以分为如下两个部分:胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤细胞周围具有致密的细胞外基质（ECM）,以隔离CD8+T细胞的浸润并阻止药物的渗透。联合抑制TGF-β通路和PD-1/PD-L1检查点是增加T细胞浸润和细胞毒性的可行策略。本研究中,我们通过具有刺激响应性的集束化纳米颗粒(LYi Clustersi PD-L1)将TGF-β受体抑制剂（LY2157299）和靶向PD-L1的si RNA（si PD-L1）分别递送到胰腺星状细胞（PSC）和肿瘤细胞。LY2157299封装在i Clust...
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
006年至2016年间所有癌症按性别划分的年龄标准化发病率的年平均百分比变化[1]
第一章绪论3的总生存率和客观应答率显著高于靶向药舒尼替尼（Sunitinib）[19]。综上所述，联合治疗策略在肿瘤治疗上显示出极大的优越性。1.2.2联合调控肿瘤微环境增强抗肿瘤效果1.2.2.1肿瘤致密的细胞外基质妨碍抗肿瘤效果肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME），即肿瘤细胞所处的内环境，其不仅包括肿瘤细胞本身，还有与肿瘤细胞密切相关的成纤维细胞、内皮细胞和多种免疫细胞等，以及周围区域内的细胞外基质、微血管和细胞分泌的细胞因子等[20]。胰腺癌等癌症通过癌症相关成纤维细胞可以分泌大量的胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸等细胞外基质，形成致密的物理屏障，阻碍T细胞的浸润（图1-2）[21]。图1-2高密度胶原网络阻碍了PDAC中T细胞与肿瘤细胞的接触[21]。研究表明，这些纤维化基质提供了物理屏障来抑制各种抗肿瘤药物的分布和渗透[22]。此外，肿瘤细胞及相关成纤维细胞等分泌大量免疫抑制性细胞因子诱导形成免疫抑制的肿瘤微环境，进一步妨碍T细胞的功能，抑制抗肿瘤免疫[23]。这些因素与针对程序性细
第一章绪论5抑制剂普乐沙福可以诱导快速的T细胞反应，并与PD-L1抗体协同作用以抑制KPC小鼠的肿瘤生长[41]。1.2.2.3TGF-β在致密细胞外基质及免疫抑制微环境形成中的作用研究发现，转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）在肿瘤组织中可由多种细胞进行旁分泌和自分泌，但主要由肿瘤细胞分泌。一方面，如图1-3，肿瘤部位高水平的TGF-β通路的激活在一定程度上介导了免疫抑制的肿瘤微环境，它们的高表达在肿瘤进展期间充当了适应性免疫和先天免疫应答的主要抑制物，促进了肿瘤的免疫逃逸[42,43]。此外，如图1-4，TGF-β可以激活静止期的PSC，使其转化成激活状态的CAF，并促使其分泌大量细胞外基质和细胞因子，导致了由胶原蛋白组成的刚性原纤维ECM的大量沉积[44-47]。图1-3TGF-β信号介导的晚期癌症的免疫逃逸[42]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Pancreatic cancer and its stroma: A conspiracy theory[J]. Zhihong Xu,Srinivasa P Pothula,Jeremy S Wilson,Minoti V Apte. World Journal of Gastroenterology. 2014(32)
[2]运用抗PD-L1抗体治疗晚期癌症患者的安全性与疗效评价[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow. 肿瘤药学. 2012(03)
本文编号：3593783
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
006年至2016年间所有癌症按性别划分的年龄标准化发病率的年平均百分比变化[1]
第一章绪论3的总生存率和客观应答率显著高于靶向药舒尼替尼（Sunitinib）[19]。综上所述，联合治疗策略在肿瘤治疗上显示出极大的优越性。1.2.2联合调控肿瘤微环境增强抗肿瘤效果1.2.2.1肿瘤致密的细胞外基质妨碍抗肿瘤效果肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME），即肿瘤细胞所处的内环境，其不仅包括肿瘤细胞本身，还有与肿瘤细胞密切相关的成纤维细胞、内皮细胞和多种免疫细胞等，以及周围区域内的细胞外基质、微血管和细胞分泌的细胞因子等[20]。胰腺癌等癌症通过癌症相关成纤维细胞可以分泌大量的胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸等细胞外基质，形成致密的物理屏障，阻碍T细胞的浸润（图1-2）[21]。图1-2高密度胶原网络阻碍了PDAC中T细胞与肿瘤细胞的接触[21]。研究表明，这些纤维化基质提供了物理屏障来抑制各种抗肿瘤药物的分布和渗透[22]。此外，肿瘤细胞及相关成纤维细胞等分泌大量免疫抑制性细胞因子诱导形成免疫抑制的肿瘤微环境，进一步妨碍T细胞的功能，抑制抗肿瘤免疫[23]。这些因素与针对程序性细
第一章绪论5抑制剂普乐沙福可以诱导快速的T细胞反应，并与PD-L1抗体协同作用以抑制KPC小鼠的肿瘤生长[41]。1.2.2.3TGF-β在致密细胞外基质及免疫抑制微环境形成中的作用研究发现，转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）在肿瘤组织中可由多种细胞进行旁分泌和自分泌，但主要由肿瘤细胞分泌。一方面，如图1-3，肿瘤部位高水平的TGF-β通路的激活在一定程度上介导了免疫抑制的肿瘤微环境，它们的高表达在肿瘤进展期间充当了适应性免疫和先天免疫应答的主要抑制物，促进了肿瘤的免疫逃逸[42,43]。此外，如图1-4，TGF-β可以激活静止期的PSC，使其转化成激活状态的CAF，并促使其分泌大量细胞外基质和细胞因子，导致了由胶原蛋白组成的刚性原纤维ECM的大量沉积[44-47]。图1-3TGF-β信号介导的晚期癌症的免疫逃逸[42]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Pancreatic cancer and its stroma: A conspiracy theory[J]. Zhihong Xu,Srinivasa P Pothula,Jeremy S Wilson,Minoti V Apte. World Journal of Gastroenterology. 2014(32)
[2]运用抗PD-L1抗体治疗晚期癌症患者的安全性与疗效评价[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow. 肿瘤药学. 2012(03)
本文编号：3593783
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/hxgylw/3593783.html
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