新型透明质酸衍生物合成及其抗炎抗癌促修复活性评价
发布时间：2022-01-22 20:24
炎症是机体对病原体感染和组织损伤的应激防御反应,对维持机体健康起着重要作用。然而炎症反应对机体也有着双重效用,慢性炎症可导致其他疾病发生,研究表明慢性炎症是诱发肿瘤的重要因素。尽管目前在抗炎药物和其生物制剂的研发方面已取得了许多成就,但由于慢性炎症的病理机制的复杂性,药物针对炎症部位的反应仍不尽人意,无法逆转疾病的进展,并且现有的抗炎药物都存在不同程度的副作用,成为困扰慢性炎症治疗的难题。透明质酸（HA）是生物内源性大分子糖类化合物,是细胞外基质的重要成分部分,大量分布于人眼、皮肤、关节腔和滑液中。近年来HA由于其本身无免疫原性、无毒以及其特殊的物化性质和生理功能,被广泛应用于关节炎的治疗、眼科手术和再生医学领域,起到关节润滑、缓解疼痛、分子屏障、表皮和腔内填充,以及促进内源性组织损伤修复机制的生物作用。因此,研发具有抗炎活性的新型HA衍生物已成为高效低毒抗炎药物研究的新方向。本研究以天然HA为原料通过化学反应修饰获得一系列HA衍生物,通过质谱（ESI-TOF-MS和MALDI-TOF-MS）以及核磁共振（NMR）分析技术对合成的HA衍生物进行表征。同时,选取两种不同合成方法获得的具有...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：81 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
JAK-STAT信号通路传递示意图[6]
第1章绪论4素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）-α和渗透压改变因素刺激而活化，故被称为应激诱导的MAPK[9]。用LPS刺激小鼠巨噬细胞后，巨噬细胞内的p38蛋白发生磷酸化，通过抑制p38蛋白的磷酸化，可以有效降低巨噬细胞内TNF-α的表达，充分说明炎症反应中TNF-α的表达与p38途径密切相关；第三条途径为Ras-Raf-ERK途径，其主要功能是调控细胞的生长发育和增殖分化。生长因子与受体结合后激活酪氨酸激酶，酪氨酸激酶将信号传递至Ras蛋白，Ras-GTP进一步与Raf结合，再形成短时的膜锚定信号，使Raf被激活。激活后的Raf使促分裂原激活的蛋白激酶的激酶（MEK）上的丝氨酸残基磷酸化而激活MEK，受激活的MEK为MEK1和MEK2，活化后的MEK则激活促分裂原激活的蛋白激酶（ERK），活化后的ERK可磷酸化一系列反应底物和增殖相关的转录分子最终促进细胞增殖[10]。图1.2MAPK信号通路传递示意图[11]Figure1.2SchematicdiagramofMAPKsignaltransmission[11]1.1.2.3NF-κB信号通路NF-κB是一种可特异性结合B细胞免疫球蛋白的κ轻链基因的增强子κB序列的细胞核转录因子。NF-κB与一大类基因的调控表达相关，其中就包括细胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α、GM-CSF、LTα、LTβ），在免疫细胞的激活、细胞凋亡、肿瘤形成、病毒复制和炎症反应中起到至关重要的作用[12,13]。NF-κB家族成员包括：c-Rel，RelA（p65），RelB，NF-κB1（p50蛋白及其前体p105）和NF-κB（p52蛋白及其前体p100），各家族成员之间可相互结合从而形成同源或异源二聚体，其中p50/p65二聚体是哺乳动物中是最重要和最常见
第1章绪论5的二聚体。NF-κB家族成员的相同点是都具有一个同样的结构域Relhomologydomain（RHD），一个由300个氨基酸组成的在结构上高度保守的结构域，主要功能是DNA结合、蛋白二聚体化及与NF-κB抑制蛋白（inhibitoryproteinofκB，IκB）结合。IκB激酶（IκK）的主要功能是使IκB磷酸化从而激活IκB，IκK由α、β、γ三种亚基组成，其中IκKα和IκKβ都具有激酶结构域，可识别IκB上特定的丝氨酸位点使其磷酸化，IκKγ作为调节亚基可促进IκKα和IκKβ的进一步结合，形成稳定的三聚体。以p65/p50二聚体为例，NF-κB信号通路传导的基本过程如图1.3所示：在未受细胞因子刺激的细胞内，p65/p50二聚体常态下与IκB结合，IκB可抑制p65/p50二聚体的活性从而形成了无活性复合物。在受细胞因子刺激后，首先IκK被激活，进一步磷酸化IκB蛋白，泛素连接酶复合体可识别磷酸化后的IκB蛋白，最终使IκB蛋白被蛋白酶体依赖的方式降解无法继续结合p65/p50二聚体，导致p65/p50二聚体被释放，最后进入细胞核中启动相关靶基因的表达。图1.3NF-κB信号通路传递示意图[6]Figure1.3SchematicdiagramofNF-κBsignalingpathway[6]1.2炎症细胞因子1.2.1炎症细胞因子简述细胞因子是一类参与调节细胞反应的蛋白质，机体内的多种细胞都可以分泌细胞因子，在细胞因子中参与调控炎症相关反应的即为炎症细胞因子。炎症细胞因子在炎症的发生发展过程中有重要地位，通过对炎症因子的调控可间接调节炎症反应，纯重组的炎症因子或者炎症因子抑制剂在临床上用于癌症和炎症感染等
【参考文献】：
期刊论文
[1]Influence of dexamethasone on inflammatory mediators and NF-κB expression in multiple organs of rats with severe acute pancreatitis[J]. Xi-Ping Zhang, Department of General Surgery, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Ling Zhang, Class s0201 of Seven Year’s Clinical Medicine, Shanxi Medical University, Taiyuan 310001, Shanxi Province, China Lin-Jie Chen, Zhejiang University of Traditional Chinese Medical, Hangzhou 310053, Zhejiang Province, China Qi-Hui Cheng, Department of Gynaecology and Obstetrics, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Jian-Mei Wang, Supply Room, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Wei Cai, Hai-Ping Shen, Jun Cai, Operating Room, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China. World Journal of Gastroenterology. 2007(04)
[2]细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展[J]. 刘辉,姚咏明. 感染.炎症.修复. 2003(04)
[3]玻璃酸钠的临床应用[J]. 庞素秋,周金生,陈秋霜,吴雪英. 海峡药学. 2003(04)
[4]透明质酸的皮肤保健功能[J]. 杜平中. 中国生化药物杂志. 1998(05)
本文编号：3602845
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：81 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
JAK-STAT信号通路传递示意图[6]
第1章绪论4素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）-α和渗透压改变因素刺激而活化，故被称为应激诱导的MAPK[9]。用LPS刺激小鼠巨噬细胞后，巨噬细胞内的p38蛋白发生磷酸化，通过抑制p38蛋白的磷酸化，可以有效降低巨噬细胞内TNF-α的表达，充分说明炎症反应中TNF-α的表达与p38途径密切相关；第三条途径为Ras-Raf-ERK途径，其主要功能是调控细胞的生长发育和增殖分化。生长因子与受体结合后激活酪氨酸激酶，酪氨酸激酶将信号传递至Ras蛋白，Ras-GTP进一步与Raf结合，再形成短时的膜锚定信号，使Raf被激活。激活后的Raf使促分裂原激活的蛋白激酶的激酶（MEK）上的丝氨酸残基磷酸化而激活MEK，受激活的MEK为MEK1和MEK2，活化后的MEK则激活促分裂原激活的蛋白激酶（ERK），活化后的ERK可磷酸化一系列反应底物和增殖相关的转录分子最终促进细胞增殖[10]。图1.2MAPK信号通路传递示意图[11]Figure1.2SchematicdiagramofMAPKsignaltransmission[11]1.1.2.3NF-κB信号通路NF-κB是一种可特异性结合B细胞免疫球蛋白的κ轻链基因的增强子κB序列的细胞核转录因子。NF-κB与一大类基因的调控表达相关，其中就包括细胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α、GM-CSF、LTα、LTβ），在免疫细胞的激活、细胞凋亡、肿瘤形成、病毒复制和炎症反应中起到至关重要的作用[12,13]。NF-κB家族成员包括：c-Rel，RelA（p65），RelB，NF-κB1（p50蛋白及其前体p105）和NF-κB（p52蛋白及其前体p100），各家族成员之间可相互结合从而形成同源或异源二聚体，其中p50/p65二聚体是哺乳动物中是最重要和最常见
第1章绪论5的二聚体。NF-κB家族成员的相同点是都具有一个同样的结构域Relhomologydomain（RHD），一个由300个氨基酸组成的在结构上高度保守的结构域，主要功能是DNA结合、蛋白二聚体化及与NF-κB抑制蛋白（inhibitoryproteinofκB，IκB）结合。IκB激酶（IκK）的主要功能是使IκB磷酸化从而激活IκB，IκK由α、β、γ三种亚基组成，其中IκKα和IκKβ都具有激酶结构域，可识别IκB上特定的丝氨酸位点使其磷酸化，IκKγ作为调节亚基可促进IκKα和IκKβ的进一步结合，形成稳定的三聚体。以p65/p50二聚体为例，NF-κB信号通路传导的基本过程如图1.3所示：在未受细胞因子刺激的细胞内，p65/p50二聚体常态下与IκB结合，IκB可抑制p65/p50二聚体的活性从而形成了无活性复合物。在受细胞因子刺激后，首先IκK被激活，进一步磷酸化IκB蛋白，泛素连接酶复合体可识别磷酸化后的IκB蛋白，最终使IκB蛋白被蛋白酶体依赖的方式降解无法继续结合p65/p50二聚体，导致p65/p50二聚体被释放，最后进入细胞核中启动相关靶基因的表达。图1.3NF-κB信号通路传递示意图[6]Figure1.3SchematicdiagramofNF-κBsignalingpathway[6]1.2炎症细胞因子1.2.1炎症细胞因子简述细胞因子是一类参与调节细胞反应的蛋白质，机体内的多种细胞都可以分泌细胞因子，在细胞因子中参与调控炎症相关反应的即为炎症细胞因子。炎症细胞因子在炎症的发生发展过程中有重要地位，通过对炎症因子的调控可间接调节炎症反应，纯重组的炎症因子或者炎症因子抑制剂在临床上用于癌症和炎症感染等
【参考文献】：
期刊论文
[1]Influence of dexamethasone on inflammatory mediators and NF-κB expression in multiple organs of rats with severe acute pancreatitis[J]. Xi-Ping Zhang, Department of General Surgery, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Ling Zhang, Class s0201 of Seven Year’s Clinical Medicine, Shanxi Medical University, Taiyuan 310001, Shanxi Province, China Lin-Jie Chen, Zhejiang University of Traditional Chinese Medical, Hangzhou 310053, Zhejiang Province, China Qi-Hui Cheng, Department of Gynaecology and Obstetrics, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Jian-Mei Wang, Supply Room, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Wei Cai, Hai-Ping Shen, Jun Cai, Operating Room, Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China. World Journal of Gastroenterology. 2007(04)
[2]细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展[J]. 刘辉,姚咏明. 感染.炎症.修复. 2003(04)
[3]玻璃酸钠的临床应用[J]. 庞素秋,周金生,陈秋霜,吴雪英. 海峡药学. 2003(04)
[4]透明质酸的皮肤保健功能[J]. 杜平中. 中国生化药物杂志. 1998(05)
本文编号：3602845
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