基于光诱导反应的天然环肽化合物改造及生物活性研究

发布时间：2022-04-23 19:17

　　在过去的几十年中,40种以上的环肽类药物已经得到临床应用,其中绝大多数是天然产物。环肽与线性肽相比具有高亲和力和选择性,更高的亲脂性和膜通透性使其拥有良好生物活性。由于来自天然产物的环肽含量较低,提取困难,因此人们致力于人工合成和改造天然环肽。此外,环肽的构象构效关系也是我们研究的重点。Galaxamide是从海藻Galaxaura丝状藻中分离出来的一种环状五肽,对GRC-1和人肝癌HepG2细胞株具有良好的体外生物活性,因此本文分别以手性L-亮氨酸,D-亮氨酸并采用分子内光诱导单电子转移反应合成了两种Galaxamide环肽类似物,采用圆二色谱和理论计算对其立体结构进行研究,发现由L-亮氨酸为起始物合成的环肽为C-3-S异构体,而D-亮氨酸合成的是C-3-R异构体,为构象限制性环肽的合成提供了重要思路。此外,选择人肝癌HepG-2细胞,采用MTT法对其抗肿瘤活性进行研究,化合物1显示较强的细胞毒性。另外,非天然氨基酸取代往往会改善的环肽的生物活性。基于已有研究显示由于高电负性的硫原子会增加药物与靶标之间的亲和力,硫代脯氨酸取代的多肽活性明显优于脯氨酸取代的多肽,因此本文制备了天然环肽... 

【文章页数】：136 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第1章 绪论
    1.1 天然生物活性环肽
        1.1.1 抗菌环肽
        1.1.2 抗癌环肽
        1.1.3 抗病毒环肽
        1.1.4 具有其他生物活性的环肽
    1.2 天然环肽的人工改造
        1.2.1 氨基酸取代
        1.2.2 肽主链的修饰
    1.3 环肽化合物的合成方法
        1.3.1 液相合成法
        1.3.2 固相合成法
    1.4 分子内光诱导单电子转移法
    1.5 研究的目的意义及内容
第2章 光诱导合成手性Galaxamide类似物及其抗肿瘤活性研究
    2.1 前言
    2.2 实验试剂与仪器
        2.2.1 实验试剂
        2.2.2 实验仪器
    2.3 实验部分
        2.3.1 N-邻苯二甲酰亚胺氨基酸肽链的合成
        2.3.2 3-羟基-异吲哚酮并环五肽的合成
        2.3.3 细胞培养
        2.3.4 MTT法检测细胞活力
        2.3.5 细胞形态学监测
    2.4 结果与讨论
        2.4.1 N-邻苯二甲酰基-甘氨酸-五肽的表征
        2.4.2 3-羟基-异吲哚酮环五肽的表征
        2.4.3 立体结构的确定
        2.4.4 体外抗肿瘤活性研究
        2.4.5 细胞形态学变化
    2.5 本章小结
第3章 硫代脯氨酸取代的Fenestin A环肽类似物的光诱导合成,抗肿瘤活性和立体结构研究
    3.1 引言
    3.2 实验试剂及仪器
        3.2.1 实验试剂
        3.2.2 实验仪器
    3.3 实验部分
        3.3.1 N-邻苯二甲酰亚胺基四肽(线性前体)的制备
        3.3.2 Fenestin A环肽类似物的合成
        3.3.3 细胞培养
        3.3.4 MTT测定细胞活力
        3.3.5 细胞形态学变化
        3.3.6 扫描电镜观察细胞形态变化
        3.3.7 化合物 3 的凋亡机制研究
        3.3.8 乳酸脱氢酶活性测定
        3.3.9 计算细节
    3.4 结果与讨论
        3.4.1 分子内光诱导单电子转移反应合成硫代脯氨酸取代的Fenestin A衍生物环肽的合成表征
        3.4.2 立体结构研究
        3.4.3 化合物 9 的 NMR 构象分析
        3.4.4 抗肿瘤活性和构象影响
        3.4.5 化合物 3 处理后细胞形态变化
        3.4.6 凋亡机制
        3.4.7 细胞乳酸脱氢酶活性
        3.4.8 细胞破裂和膜形态
    3.5 本章小结
第4章 Phakellistatin系列环肽类似物的抗肿瘤活性研究
    4.1 前言
    4.2 实验试剂及仪器
        4.2.1 实验试剂
        4.2.2 实验仪器
    4.3 实验部分
        4.3.1 N-邻苯二甲酰亚胺基-五肽(线性前体)的制备
        4.3.2 分子内光诱导单电子转移反应合成pk6环肽类似物
        4.3.3 细胞培养
        4.3.4 MTT 测定细胞活力
        4.3.5 扫描电镜观察细胞形态变化
        4.3.6 化合物 8 的凋亡机制研究
        4.3.7 乳酸脱氢酶活性测定
    4.4 结果与讨论
        4.4.1 Phakellistatin6 线性肽衍生物的合成表征
        4.4.2 Phakellistatin6 环肽衍生物的合成表征
        4.4.3 抗肿瘤活性分析和构象影响
        4.4.4 细胞形态变化与凋亡机制
        4.4.5 细胞乳酸脱氢酶活性
        4.4.6 细胞破裂和膜形态
    4.5 本章小结
结论
参考文献
附录
攻读硕士学位期间发表的学术论文
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]Establishing the structure-activity relationship of teixobactin[J]. Eilidh Matheson,Kang Jin,Xuechen Li.  Chinese Chemical Letters. 2019(08)
[2]基于光诱导单电子转移反应的三环异吲哚酮并环肽的合成[J]. 董超,谭广慧,金英学.  有机化学. 2014(03)
[3]基于光诱导单电子转移反应历程合成醚-聚N-苄基甘氨酸肽环化物[J]. 粱波颖,金英学,于沙沙,曲凤玉,谭广慧.  有机化学. 2013(08)
[4]光诱导单电子转移反应合成氮杂环脯氨酸肽[J]. 刘岩,谭广慧,魏树权,曲凤玉,王进军,王天赤,岳群峰,金英学.  有机化学. 2011(04)



本文编号：3647819