磺胺类金属β-内酰胺酶抑制剂和万古霉素衍生物的合成及其活性研究

发布时间：2023-04-08 18:04

　　细菌耐药性已成为当今十分严峻的全球公共卫生安全问题。金属β-内酰胺酶(Metallo-β-Lactamases,MβLs)介导的超级细菌对几乎所有临床上使用的抗生素都耐药,包括青霉素类、头孢类、碳青霉烯类和被称为“抗菌药物的最后一道防线”的糖肽类抗生素。细菌耐药性给临床医学带来了巨大挑战,是世界卫生组织(WHO)和各国卫生部门的密切关注点。应对抗生素耐药性的一个理想策略,是发展抗生素耐药靶蛋白的抑制剂以其协同抗生素来灭活耐药细菌。基于这一思路,本论文开展了以下两部分工作:1.设计并合成了21个磺胺类化合物,通过1H和13C NMR、HRMS表征确认了其结构。生物活性评价表明,合成所得化合物均特异性抑制MβL Imi S(IC50=0.11-9.3μM)。酶动力学测定揭示,化合物1g和2g对Imi S展现出部分混合型抑制。等温滴定微量热(ITC)实验证实,磺胺化合物是Imi S的可逆型抑制剂。MIC评价表明,磺胺类酶抑制剂具有协同抗菌作用,使得亚胺培南和美罗培南对产Imi S的大肠杆菌的抗菌活性提高了2-4倍。此外,小鼠实验显示磺胺抑制剂2g在体内与美罗培南具有协同抗菌作用,单次腹膜内给...

【文章页数】：95 页

【学位级别】：硕士

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摘要
ABSTRACT
第一章 绪论
    1.1 抗生素
        1.1.1 抗生素的发现与发展
        1.1.2 抗生素的分类
        1.1.3 细菌耐药
    1.2 β-内酰胺类抗生素
        1.2.1 β-内酰胺类抗生素的分类
        1.2.2 β-内酰胺类抗生素的耐药机制
    1.3 万古霉素
    1.4 β-内酰胺酶
    1.5 金属β-内酰胺酶
        1.5.1 金属β-内酰胺酶的分类
        1.5.2 金属β-内酰胺酶的结构
        1.5.3 金属β-内酰胺酶的作用机理
    1.6 金属β-内酰胺酶抑制剂
    1.7 选题意义及研究内容
    参考文献
第二章 磺胺类MβLs抑制剂的合成及其活性研究
    2.1 研究背景
    2.2 磺胺化合物的合成与表征
        2.2.1 磺胺化合物的合成路线
        2.2.2 仪器与试剂
        2.2.3 磺胺化合物的合成与表征
    2.3 磺胺化合物生物活性的评价
        2.3.1 仪器与试剂
        2.3.2 磺胺化合物对金属β-内酰胺酶的抑制活性评价
        2.3.3 磺胺化合物协同抗生素的体外抑菌活性评价
        2.3.4 磺胺化合物协同抗生素的体内抑菌活性评价
        2.3.5 活菌体内ImiS的实时标记与示踪
        2.3.6 Docking研究
        2.3.7 细胞毒性评价
    2.4 结果与讨论
        2.4.1 磺胺化合物1a-j,2a-h,3e-f的合成
        2.4.2 磺胺化合物对金属β-内酰胺酶的抑制研究
        2.4.3 磺胺化合物协同抗生素的体外抑菌研究
        2.4.4 磺胺化合物协同抗生素的体内抑菌研究
        2.4.5 活菌体内ImiS的实时标记示踪
        2.4.6 Docking研究
        2.4.7 细胞毒性研究
    2.5 本章小结
    参考文献
第三章 万古霉素衍生物V_b的合成及其抗菌活性研究
    3.1 研究背景
    3.2 万古霉素衍生物V_b的合成与表征
        3.2.1 仪器与试剂
        3.2.2 万古霉素衍生物V_b的合成路线
        3.2.3 万古霉素衍生物V_b的合成方法
        3.2.4 万古霉素衍生物V_b的分离纯化
        3.2.5 万古霉素衍生物V_b的表征
    3.3 万古霉素衍生物V_b的生物活性评价
        3.3.1 仪器与试剂
        3.3.2 V_b的抗菌活性评价
        3.3.3 V_b协同抗生素的抗菌活性评价
        3.3.4 耐药细菌培养实验
    3.4 结果与讨论
        3.4.1 V_b的合成、纯化与表征
        3.4.2 V_b的抗菌活性评价
        3.4.3 V_b协同抗生素的抗菌活性评价
        3.4.4 耐药细菌培养实验
    3.5 本章小结
    参考文献
全文总结
附录
攻读硕士学位期间取得的科研成果
致谢



本文编号：3786227