基于香豆素结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计合成及活性评估

发布时间：2024-01-04 20:01

　　癌症是世界上最致命的疾病之一。在我国,发病率和致死率仅次于心脑血管病。癌症的发生除遗传因素外,还涉及表观遗传修饰,包括DNA的甲基化和去甲基化、组蛋白的共价修饰。表观遗传调控通过相应的酶进行可逆修饰,其中研究比较深入的是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白乙酰化酶(HAT),它们相互协调共同调控组蛋白赖氨酸残基的乙酰化水平。多种实验结果表明,HDAC与癌症的产生与发展息息相关,其在许多肿瘤细胞中处于高表达的状态。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)通过多种机制抑制肿瘤发展,如抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、抑制新生血管生成、调控基因表达、促进细胞凋亡等。这也激励我们继续开发相关HDACis抗癌药物。目前已经有五个以此为靶点研发的抗癌药物被批准上市,分别是SAHA、PXD101、LBH589、FK228和CS055,分别用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、多发性骨髓瘤(MM)或外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。香豆素是自然界中一类广泛存在的含氧杂环的芳香类天然产物,结构简单,具有抗病毒、降血糖、抗肿瘤、抗炎、抗菌等多种功效。本文以SAHA为模板设计合成了系列含香豆素结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化...

【文章页数】：157 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 绪论
    1.1 肿瘤的发生发展
    1.2 组蛋白去乙酰化酶
        1.2.1 组蛋白去乙酰化酶的分类
        1.2.2 组蛋白去乙酰化酶的作用机制
        1.2.3 组蛋白去乙酰化酶的功能
        1.2.4 组蛋白去乙酰化酶与肿瘤
    1.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
        1.3.1 HDACis的作用机制
        1.3.2 HDACis的分类
        1.3.3 前景与展望
第二章 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及活性评估
    2.1 目标化合物的总体设计思路
    2.2 含香豆素结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成
        2.2.1 实验试剂及仪器
        2.2.2 合成路线
        2.2.3 具体步骤与表征
    2.3 生物学实验的原理及方法
        2.3.1 酶抑制活性的实验原理及方法
        2.3.2 体外抗增殖实验的原理及方法
        2.3.3 细胞克隆实验的原理及方法
        2.3.4 细胞迁移实验的原理及方法
        2.3.5 免疫印迹实验的原理及方法
        2.3.6 细胞周期实验的原理及方法
        2.3.7 细胞凋亡实验的原理及方法
        2.3.8 分子对接实验的原理及方法
    2.4 化合物系列A的实验结果及分析
        2.4.1 酶抑制活性的结果及讨论
        2.4.2 体外抗增殖实验的结果及讨论
        2.4.3 免疫印迹实验的结果及讨论
        2.4.4 细胞周期实验的结果及讨论
        2.4.5 细胞凋亡实验的结果及讨论
        2.4.6 分子对接实验的结果及讨论
    2.5 化合物系列B的实验结果及分析
        2.5.1 酶抑制活性的结果及讨论
        2.5.2 体外抗增殖实验的结果及讨论
        2.5.3 细胞克隆实验的结果及讨论
        2.5.4 免疫印迹实验的结果及讨论
        2.5.5 细胞迁移实验的结果及讨论
        2.5.6 细胞周期实验的结果及讨论
        2.5.7 细胞凋亡实验的结果及讨论
        2.5.8 分子对接实验的结果及讨论
第三章 总结与展望
参考文献
致谢
附录
    一、在校期间发表的学术论文
    二、在校期间获奖情况
    三、化合物索引
    四、相关化合物的谱图



本文编号：3876979