JAK抑制剂类抗风湿药枸橼酸托法替布的合成工艺研究

发布时间：2024-12-01 07:35

　　枸橼酸托法替布是美国辉瑞公司（Pfizer）近年来研发的一款分子靶点新药,是一种酪氨酸激酶（JAK）家族抑制剂,用于治疗一些中重度的活动性类风湿性关节炎患者^[1]。枸橼酸托法替布于2017年03月10日在我国获得上市许可,目前枸橼酸托法替布大约有,有40家左右获得临床批件,15家国内药企在审评审批状态,可见其被大多数药企寄予厚望,且市场前景非常之广阔,本文对其合成工艺进行较为详细的研究颇具意义^[2]。论文在分析和对比多条文献报道的枸橼酸托法替布合成路线基础上,综合考虑路线的优缺点,设计了一条适合工业化的路线,我们选择N-(（3R,4R）-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-(（4-甲基苯基）磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（简称TF-0）为起始原料,经过水解工序、氢化工序、酰化工序、成盐工序等步骤,制得合格的枸橼酸托法替布成品,四步总摩尔收率在60.52%以上,最终成品含量均在99.62%以上。在小试或中试过程中,对各步中间体或成品关键参数进行了详细的实验研究,并对中间体或成品进行¹H-NMR、...

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【部分图文】：

图1-1个体差异对托法替布药动学的影响图示

兰州大学硕士研究生学位论文JAK抑制剂类抗风湿药枸橼酸托法替布的合成工艺研究6代谢或排泄：枸橼酸托法替布的代谢主要由CYP3A4进行代谢，很少借助于CYP2C19代谢[21]。通过在人体内进行放射性标记，65%的放射性标记没有变化，其余35%为代谢物，约有8种类型，占总放射性标记....

图1-2枸橼酸托法替布对其他药物药代动力学的影响

兰州大学硕士研究生学位论文JAK抑制剂类抗风湿药枸橼酸托法替布的合成工艺研究7酸托法替布与其他药物进行配伍用药，此情况比单药具有更显著的优势，可以改善患者肢体功能。图1-2中显示与枸橼酸托法替布联用后，对联用药物给药剂量的建议。图1-2枸橼酸托法替布对其他药物药代动力学的影响1.....

图1-3其他药物对枸橼酸托法替布药代动力学的影响

兰州大学硕士研究生学位论文JAK抑制剂类抗风湿药枸橼酸托法替布的合成工艺研究7酸托法替布与其他药物进行配伍用药，此情况比单药具有更显著的优势，可以改善患者肢体功能。图1-2中显示与枸橼酸托法替布联用后，对联用药物给药剂量的建议。图1-2枸橼酸托法替布对其他药物药代动力学的影响1.....

图2-1枸橼酸托法替布结构

兰州大学硕士研究生学位论文JAK抑制剂类抗风湿药枸橼酸托法替布的合成工艺研究11第二章合成工艺路线的确定2.1枸橼酸托法替布的简介通用名：枸橼酸托法替布英文名：TofacitinibCAS号：540737-29-9中文化学名：3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡....

本文编号：4013768