一种非布司他中间体的工艺优化及工业化设计

发布时间：2025-01-01 02:48

　　非布司他(Febuxostat)作为首个获准治疗伴有高尿酸血症的抗痛风药物,结束了别嘌呤醇类药物治疗痛风的历史,较之同类产品,其具有选择性显著、药效更好、用药安全性更高等特点。2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯作为非布司他的重要中间体,其工业化生产具有巨大的经济效益和社会效益。本论文在文献的基础上,筛选了工艺路线:以4-羟基硫代苯甲酰胺为起始原料,通过环合、醛基化两步反应,合成了 2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯中间体。本论文对反应过程中的工艺参数进行了详细分析,并通过正交试验筛选最优工艺参数。对环合反应的温度、物料配比、溶剂种类及用量进行了探讨,确定反应在回流下进行,4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯较优的物料配比为1:1.15(摩尔比),溶剂选用无水乙醇,溶剂用量为4-羟基硫代苯甲酰胺的4倍。醛基化反应以多聚磷酸作为质子酸进行研究,通过正交试验,确定2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(FB-B)与多聚磷酸投料质量比为1:5,FB-B与乌洛托品投料摩尔比为1:1.0,反应温度为90℃。按照筛选后的工艺参数操作,对比文...

【文章页数】：81 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图２－３反应温度对ＦＢ－Ｂ收率的影响??（见实验记录〇〇〇９２１３－ｐｌ８）??

?山东大学硕士学位论文???９０?ｒ??８０?－?？??７０?－?一，一??ｉ６°－?广??＾?５０－??４０?－?■／’??＾?Ｑ??｜?｜?，?｜?，?｜?．?Ｉ?．?｜?｜?｜?，?｜?．?Ｉ?，?｜??－３５?４０?４５?５０?５５?６０?６５?７０?７５?８０??ＴｆＸ....

图２－４物料配比（摩尔比）对ＦＢ－Ｂ收率的影响??（见实验记录０００９２１３－ｐ２６）??

?山东大学硕士学位论文???的产品基本无质量差异。??２．１．３．５物料配比的影响??８０?［?，一＿＿??＾?声???Ｉ??Ｉ??Ｉ??Ｉ??Ｉ???１?１?００?１?１?０５?１?１?１０?１：１．１５?１：１．２０??ＦＢ－Ａ：２－氯乙酖乙酸乙酯??图２－４物料配比（摩尔比....

图２－６化合物ＦＢ－０反应机理??２．２．２．２实验步骤??参考专利ＪＰＨ１０４５７３３［５４］选择下述路线进行研宄：??向反应瓶中加入多聚磷酸１６０?ｇ?（０．４７?ｍｏｌ）和ＦＢ－Ｂ?２６．３?ｇ?（０．１?ｍｏｌ），加热??

?山东大学硕士学位论文???ＦＢ－Ｂ与乌洛托品、质子酸进行酸基化反应，是一个典型的Ｄｕｆｆ反应，其反??应机理为乌洛托品在质子酸（本文选用的质子酸为多聚磷酸）的存在下质子化，??乌洛托品Ｃ－Ｎ键断裂，生成亚胺正离子。亚胺正离子与ＦＢ－Ｂ上的芳环发生亲电??取代，经互变异构，生成苄....

图２－８?ＦＢ－Ｂ与ＨＭＴＡ投料摩尔比对ＦＢ－０收率的影响??（见实验记录０００９２１４－ｐ３１?）??

?山东大学硕士学位论文???表２－１０反应时间对产品的影响??（见实验记录０００９２１４－ｐ２２）??反应时间／ｈ?收率／％?主峰纯度／％???５?６７．８?９９．２??８?７２．５?９９．４??上表表明，该工艺条件下反应８?ｈ，产品收率高于５?ｈ，主峰纯度差别不大。??２．２．....

本文编号：4021939