建模与仿真在儿童临床试验中的作用
发布时间：2021-08-29 22:33
由于儿童处于生长发育过程中,不同年龄儿童对药物的处置能力不同,药物的疗效和安全性也与成人有所不同。一般来说,对于特定年龄段儿童的用药,应有相应儿科人群的临床试验数据予以支持。然而,相比于成人,儿童临床试验存在伦理限制、受试者入组困难等诸多挑战,导致儿童用药往往是未被药监部门正式批准的应用。目前,国际上的先进经验是将建模与仿真应用于临床试验,在药物临床使用前进行前瞻性研究,预测不同年龄儿童的最佳剂量方案。尤其是在根据最优设计理论确定临床试验最佳样本量、采用建模所得先验信息确定最适采样时间点、利用贝叶斯原理处理稀疏数据等方面,国际上已有成功案例。本文通过查阅国内外有关建模与仿真的儿童临床试验文献进行综合分析,概述建模与仿真在儿童临床试验中的作用。
【文章来源】：国际药学研究杂志. 2019,46(10)北大核心
【文章页数】：10 页
【部分图文】：
PKPD模型的房室示意图[21]
图1 PKPD模型的房室示意图[21]据报道，在新生儿重症监护室使用的所有药物中，多达90%未经正式的剂量-暴露-效果关系研究[12]。PKPD研究可紧密地将剂量、暴露与剂量关系联系起来，将已批准用于成人的药物剂量转化成适用儿童的剂量，在优化儿童尤其是新生儿给药方面发挥了重要作用。如氟康唑是一种三唑类抗真菌药物，用于新生儿侵袭性假丝酵母（念珠菌）病的治疗，由于该药在新生儿人群中剂量与暴露关系的数据非常有限，因此，在新生儿中针对这一适应证通常是经验性治疗[12]。Wade等[24]进行了一项PK研究，评估23～40周胎龄新生儿的剂量与暴露关系。该研究开发了一个详细的群体PKPD模型，显示在新生儿患者群体中，一些临床协变量（体质量、妊娠年龄、产后年龄和血清肌酐）对PK的影响很大。后续根据临床试验中收集的数据对该模型进行了验证，并在此基础上进行模拟，评估临床用于治疗真菌感染的标准剂量方案。研究结果表明，为了在新生儿中实现类似于成人的暴露水平，新生儿的给药量需要达到目前标准治疗剂量的2倍。另外，由于该药物从第1次给药到达到显著治疗水平存在4～6 d的延迟，因此必须在首次给药中使用负荷剂量，以便及早达到目标浓度。由此可见，氟康唑经验治疗剂量产生的暴露水平不足以治疗全身真菌感染。基于模型的剂量方案考虑了新生儿和成人的PK差异，优化了临床给药方案，为患儿提供更加有效的治疗。
儿童群体PK的最显著特征是体型的差异远大于成人，且随时间变化而变化，而PK参数如清除率、分布容积通常是体型大小的函数。在建立儿童PK模型的过程中，筛选协变量时一定要注意那些随时间变化的时变协变量（体质量、年龄等），以及不同协变量之间可能存在的共线性情况[31]。如体质量、身高、体表面积、年龄在儿童群体中的高度相关性，这些协变量又常与生长发育和器官功能成熟的参数（如肾功能等）高度相关[32]。建模前如不先将体型大小的影响剔除，则很难确定其他的协变量对PK的真正作用。有研究指出，2个协变量之间如呈高度相关（r>0.5），同时引入结构模型，可能会导致其中1个或2个均为假阴性的结果[32]。一般来说，通常根据体质量或体表面积法经验性地调整体型参数[2]。但结果表明，这些方法对于某些特定年龄组人群可能并不合适。打断共线性的办法是将体型的影响以指数的形式固定在异速比例模型上（清除率指数设为0.75，分布容积指数设为1），然后再估计其他协变量的作用[7,31]。这可将其他协变量的影响与体型变量区分开来，避免与体型变量间的共线性。协变量模型通常采用逐步回归法来建立。传统上先递加后递减，按似然比检验法（likelihood ratio test）和预先确定的P值的临界值来确定协变量的取舍。根据似然比检验法，全量回归模型（full regression model,FRM）和限制性回归模型（restricted regression model,RRM）目标函数值之差近似服从于卡方分布，其自由度等于FRM与RRM参数数目的差值。然而，逐步回归法尚存在一些问题，如协变量之间的相关性与共线性、无限多重比较、参数估计精度的失真性夸张、协变量误择，以及一些协变量虽具有统计学意义但无法从生物学原理上解释[32]。基于以上问题，人们提出另一种协变量建模方法，即完全模型法，该法强调参数的估算而不是逐步假设检验。潜在的协变量是通过科学的判断、机制上的关联和探索性作图来选择[31]。该法需要在特定时间段内测量体型协变量，将每一次测量结果纳入到数据集中，以保证建模数据的完整性[31]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]儿童药物临床试验的发展及现状[J]. 吴娟,张顺国,黄诗颖,陈敏玲. 医药导报. 2018(01)
[2]儿童用药和儿童临床试验研究探索[J]. 顾晓玲. 中国医院用药评价与分析. 2016(09)
[3]PBPK modeling and simulation in drug research and development[J]. Xiaomei Zhuang,Chuang Lu. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016(05)
[4]儿童医院开展药物临床试验的伦理学问题[J]. 田剑. 首都公共卫生. 2015(05)
[5]我国儿童专用药物存在的问题及对策[J]. 严康,沈爱玲. 医学与社会. 2015(02)
本文编号：3371495
【文章来源】：国际药学研究杂志. 2019,46(10)北大核心
【文章页数】：10 页
【部分图文】：
PKPD模型的房室示意图[21]
图1 PKPD模型的房室示意图[21]据报道，在新生儿重症监护室使用的所有药物中，多达90%未经正式的剂量-暴露-效果关系研究[12]。PKPD研究可紧密地将剂量、暴露与剂量关系联系起来，将已批准用于成人的药物剂量转化成适用儿童的剂量，在优化儿童尤其是新生儿给药方面发挥了重要作用。如氟康唑是一种三唑类抗真菌药物，用于新生儿侵袭性假丝酵母（念珠菌）病的治疗，由于该药在新生儿人群中剂量与暴露关系的数据非常有限，因此，在新生儿中针对这一适应证通常是经验性治疗[12]。Wade等[24]进行了一项PK研究，评估23～40周胎龄新生儿的剂量与暴露关系。该研究开发了一个详细的群体PKPD模型，显示在新生儿患者群体中，一些临床协变量（体质量、妊娠年龄、产后年龄和血清肌酐）对PK的影响很大。后续根据临床试验中收集的数据对该模型进行了验证，并在此基础上进行模拟，评估临床用于治疗真菌感染的标准剂量方案。研究结果表明，为了在新生儿中实现类似于成人的暴露水平，新生儿的给药量需要达到目前标准治疗剂量的2倍。另外，由于该药物从第1次给药到达到显著治疗水平存在4～6 d的延迟，因此必须在首次给药中使用负荷剂量，以便及早达到目标浓度。由此可见，氟康唑经验治疗剂量产生的暴露水平不足以治疗全身真菌感染。基于模型的剂量方案考虑了新生儿和成人的PK差异，优化了临床给药方案，为患儿提供更加有效的治疗。
儿童群体PK的最显著特征是体型的差异远大于成人，且随时间变化而变化，而PK参数如清除率、分布容积通常是体型大小的函数。在建立儿童PK模型的过程中，筛选协变量时一定要注意那些随时间变化的时变协变量（体质量、年龄等），以及不同协变量之间可能存在的共线性情况[31]。如体质量、身高、体表面积、年龄在儿童群体中的高度相关性，这些协变量又常与生长发育和器官功能成熟的参数（如肾功能等）高度相关[32]。建模前如不先将体型大小的影响剔除，则很难确定其他的协变量对PK的真正作用。有研究指出，2个协变量之间如呈高度相关（r>0.5），同时引入结构模型，可能会导致其中1个或2个均为假阴性的结果[32]。一般来说，通常根据体质量或体表面积法经验性地调整体型参数[2]。但结果表明，这些方法对于某些特定年龄组人群可能并不合适。打断共线性的办法是将体型的影响以指数的形式固定在异速比例模型上（清除率指数设为0.75，分布容积指数设为1），然后再估计其他协变量的作用[7,31]。这可将其他协变量的影响与体型变量区分开来，避免与体型变量间的共线性。协变量模型通常采用逐步回归法来建立。传统上先递加后递减，按似然比检验法（likelihood ratio test）和预先确定的P值的临界值来确定协变量的取舍。根据似然比检验法，全量回归模型（full regression model,FRM）和限制性回归模型（restricted regression model,RRM）目标函数值之差近似服从于卡方分布，其自由度等于FRM与RRM参数数目的差值。然而，逐步回归法尚存在一些问题，如协变量之间的相关性与共线性、无限多重比较、参数估计精度的失真性夸张、协变量误择，以及一些协变量虽具有统计学意义但无法从生物学原理上解释[32]。基于以上问题，人们提出另一种协变量建模方法，即完全模型法，该法强调参数的估算而不是逐步假设检验。潜在的协变量是通过科学的判断、机制上的关联和探索性作图来选择[31]。该法需要在特定时间段内测量体型协变量，将每一次测量结果纳入到数据集中，以保证建模数据的完整性[31]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]儿童药物临床试验的发展及现状[J]. 吴娟,张顺国,黄诗颖,陈敏玲. 医药导报. 2018(01)
[2]儿童用药和儿童临床试验研究探索[J]. 顾晓玲. 中国医院用药评价与分析. 2016(09)
[3]PBPK modeling and simulation in drug research and development[J]. Xiaomei Zhuang,Chuang Lu. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016(05)
[4]儿童医院开展药物临床试验的伦理学问题[J]. 田剑. 首都公共卫生. 2015(05)
[5]我国儿童专用药物存在的问题及对策[J]. 严康,沈爱玲. 医学与社会. 2015(02)
本文编号：3371495
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