新型羟基吡啶酮基促排剂对内污染铀、钍的促排效果及机理研究

发布时间：2020-05-02 17:12

【摘要】：核电和核武器的大力发展带来的核安全问题得到高度重视,放射性核素铀和钍引入人体后主要沉积在肾脏、肝脏和骨骼中难以排出,核素的长期内照射和其化学毒性导致严重的器官损伤,如肾衰竭、肝功能失常、骨肉瘤等,甚至死亡。目前解决放射性核素金属中毒最有效的方法是螯合疗法,使用一种可以与核素高效螯合的促排剂,加速核素的排出。然而,近30年来锕系核素促排剂研究近进展十分缓慢,目前尚未得到有效的锕系促排剂。目前唯一被FDA批准的锕系促排剂DTPA存在着毒性大,选择性差,对铀、钍促排效率低等问题,以及目前最优配体5LIO-(Me-3,2-HOPO)和3,4,3-LI-1,2-HOPO铀骨骼促排效果差,成本高等问题,除此之外,促排机理研究不足,导致促排剂的设计和使用存在一定的盲目性。因此研究低毒、高效的锕系元素促排剂,降低其内照射产生的辐射损伤是核安全领域最大也是最难的任务之一。基于目前锕系促排剂的不足,借鉴羟基吡啶酮(HOPO)类配体对锕系元素的高亲和力、高效促排肾脏中的铀等优点,本论文从锕系元素的配位化学和促排机理研究出发,系统的研究了HOPO类配体与铀酰配位模式和促排机理,设计制备新型的HOPO类促排剂,显著提高铀骨骼促排效果并实现了铀和钍的广谱促排,同时探索其它低毒、高效的新型锕系促排剂,为我国核能产业发展和国防事业提供安全保障。首先,去铁酮(DFP)属于3,4-HOPO类配体,已被批准为铁促排剂,可用于治疗铁过量,然而其用于锕系元素促排的研究非常有限。我们首先利用电位滴定研究DFP与铀酰离子溶液热力学行为和模拟生理环境分析DFP与铀酰的固态配位模式,阐明DFP对铀的促排机制。DFP在细胞水平和生物个体小鼠促排实验评价DFP的促排能力,结果表明DFP可有效去除小鼠肾脏中52%的铀,去铁酮作为一种临床药物,可以老药新用,用于核应急防护药物。其次,现有的HOPO类配体的设计理念,即通过设计引入分子内氢键(羟基氧与酰胺氢)使配体易去质子化以及稳定锕系复合物,限制了羟基氧与核素的螯合能力。在新配体的设计中,借鉴DFP与铀酰离子的作用机制,打破传统设计理念,削弱分子内氢键的形成,从而解除了对羟基氧的限制,提高新配体与铀酰的亲和力。基于此设计理念,合成了三种不同骨架长度的四齿羟基吡啶酮配体,3LI-1-Cm-3,2-HOPO(L~(5a)),5LIO-1-Cm-3,2-HOPO(L~(5b)),和7LIO-1-Cm-3,2-HOPO(L~(5c)),通过电位滴定和细胞水平配体毒性及铀去除效果综合筛选出毒性低、细胞促排效率较高的5LIO-1-Cm-3,2-HOPO并对其进行全面评价,(1)通过电位滴定比较5LIO-1-Cm-3,2-HOPO与铀酰离子和体内微量元素Ca~(2+)、Mg~(2+)、Zn~(2+)、Cu~(2+)的络合常数,研究结果表明5LIO-1-Cm-3,2-HOPO对铀酰离子具有很高的离子选择性;(2)利用EXAFS、LC-MS、FTIR、元素分析、NMR研究5LIO-1-Cm-3,2-HOPO与铀酰的配位模式,通过DFT第一计算理论研究5LIO-1-Cm-3,2-HOPO和5LIO-(Me-3,2-HOPO)与铀酰的结合能及分子结构特性,从微观角度分析比较两个配体之间的差异;(3)最后通过一系列的小鼠实验研究5LIO-1-Cm-3,2-HOPO和5LIO-(Me-3,2-HOPO)对小鼠肾脏和骨骼中铀的促排能力以及铀和钍的广谱促排能力。小鼠促排实验发现5LIO-1-Cm-3,2-HOPO保持肾脏铀的高去除率的同时又可以高效促排骨骼中的铀,口服或延迟24 h后给药依然可以高效促排铀,并可以广谱去除小鼠肾脏90%的铀,肝脏50%的钍,以及骨骼中55%的铀和42%的钍,具有很好的应用前景。最后,针对目前促排螯合剂普遍毒性过大的问题,我们同时探索了一批其它小分子配体,研究其生物毒性和铀促排能力,首次发现二齿配体3-羟基-2-吡咯烷酮(HPD)作为一种医药中间体具有较低的生物毒性,分析HPD与铀酰络合物的热力学性质和配位模式发现HPD对铀酰离子具有较强的亲和力。细胞毒性实验表明即使在超大剂量(2.76 mM)时细胞存活率仍在90%左右,比现在批准的促排剂DTPA盐类的细胞毒性更低。小鼠促排实验表明其促排效果与去铁酮(DFP)类似,具有一定的应用前景。该配体有望通过不同的连接骨架得到四齿、六齿和八齿的配体以适应锕系元素不同价态的配位环境,从而在保持低毒性的同时达到促排效率的提升。
【图文】：

铀酰,配位模式,促排,腹腔给药

5LIO-(MeTAM)与铀酰的配位 coordination mode of 5LIO-(MeT系列有效促排铀的 CAM 类报道了 CAM 类螯合剂（2(C), 5-LI-CAM(C)，3,4,3-LI-性[26,119,120]。螯合剂给药量控 24 h 后取小鼠脏器组织分腹腔给药组，，2-LI-CAM(S)对去除肾脏中的铀，其中3,4,3-L

物种分布,铀酰,物种分布,初始浓度

铀酰复合物的物种分布图，铀酰和 DFP 的初始浓度分别为 10-3M。ies distribution of UO22+/ DFP systems for solutions containingand 1 X 10-3M ligands.铀配位模式的研究与铀酰固体配位模式分析P 与铀酰的固态配位模式可以更全面的分析其对铀酰H ~ 7.4的条件下，室温下挥发得到了DFP与铀酰的化用 X- 射线单晶衍射仪得到化物 UO2-DFP 的C7NO2H8)2]·4H2O 晶体结构为三斜 P1 空间群，具体表 2.2 和 2.3 所示，一个结构单元包含两个 DFP 分子-O 的键长范围在 2.341(3) - 2.55(3) 之间，两个 D
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院上海应用物理研究所)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：X771

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