基于药效团模型的环境友好型PAEs衍生物光谱增强研究

发布时间：2020-07-04 20:02

【摘要】：邻苯二甲酸酯(Phthalate acid esters,PAEs)是最广泛使用的增塑剂之一,并广泛应用于塑料产品的生产,诸如食物包装材料、玩具、医疗用品和个人护理品等产品中被广泛使用。当PAEs与塑料分子结合时,其保持相对独立的化学性质,PAEs在使用过程中从塑料中扩散出来,空气、水、土壤和食物受到污染,因此PAEs对环境的影响逐渐引起社会关注。PAEs对人类健康具有致畸性、致癌和致突变性,其中6种PAEs被美国环境保护局列为优先污染物,PAEs现已被人们称为“第二个全球性PCB污染物”。但以往的研究大多局限在光降解、生物降解行为以及基于此开展的处理技术研究等,而缺乏通过利用取代基对分子结构的修饰调控研究。因此,本文以PAEs为研究对象,以量子化学计算和3D QSAR药效团模型为主要研究方法,以开展PAEs光谱辨识及建立PAEs的光谱增强检测技术为主要研究目的,并为指导设计环境友好型PAEs分子提供理论依据,最终从光谱辨识、光谱增强、寻求替代品等方面对PAEs的环境行为进行控制,减少其对环境的危害性。密度泛函理论用于优化各种PAEs的结构,并计算它们的拉曼光谱、红外光谱和紫外光谱,以提取PAEs特征光谱信息,对PAEs进行了光谱辨识,并分析了溶剂化效应对PAEs光谱的增强作用。研究结果表明:根据拉曼振动和波数差,识别了12种PAEs的拉曼特征光谱,筛选出对PAEs拉曼光谱具有显著溶剂化作用的溶剂(苯),最大拉曼峰之间的波数差异大于拉曼光谱0.2cm-1的最低检出限,实现了16种PAEs拉曼特征振动光谱的理论辨识。依靠红外光谱的酯基振动频率值可实现多种PAEs间的辨识,16种PAEs中仅12种PAEs紫外吸收光谱峰之间的最小波数差大于紫外光谱检测仪器的最小分辨率0.10nm,溶剂化效应可使其余4种PAEs的吸收峰分布更为分散从而易于区分。Discovery Studio软件用于构建PAEs拉曼、红外和紫外光谱的3D QSAR药效团模型,基于3D QSAR药效团进行PAEs的光谱衍生增强研究,并从衍生化反应的难易程度对PAEs衍生物进行筛选。研究结果表明:疏水特性在已建立的PAEs三种光谱性质相应的3D QSAR药效团中起最重要的作用,以3种列入环境优先控制的PAEs(DMP、DBP、DNOP)为模板分子设计出多种PAEs衍生物,其中拉曼特征振动光谱强度增强程度最大的是6.25倍、2.05倍和1.56倍,红外特征振动光谱强度增强程度最大的是76.98%、26.49%和16.42%,紫外光谱强度增强程度最大的是121.85%、105.20%、191.11%。此外,表征了 PAEs衍生化反应的难易程度,并获得了取代基与PAEs分子之间的取代反应顺序。荧光光谱法是PAEs的主要检测方法之一,而PAEs本身不具有荧光特征,基于单、双取代修饰的高灵敏性PAEs衍生物荧光光谱理论检测方法的构建表明:相较于与牛血清(BSA)蛋白结合后PAEs的荧光强度,PAEs单、双取代衍生物的荧光光谱强度分别显著提高100%-1850%、28.20-110.00倍,具有高灵敏性。具有荧光光谱特性的PAEs衍生物,其功能性(稳定性、绝缘性)未受到影响,其持久性、迁移性和毒性均有不同程度的降低,生物富集性无明显变化,具有环境友好型。在相同荧光光谱波长范围内(240-420nm),具有荧光光谱特征的PAEs衍生物之间、与POPs(多环芳烃)之间不存在干扰,基于2D QSAR的荧光特征机理分析发现,占用轨道能量值及密立根电荷数是PAEs衍生物是否具备荧光光谱特性的主要因素。BSA蛋白与目标PAEs分子对接构象显示了 BSA蛋白活性位点处与目标PAEs直接相互作用的关键氨基酸残基,共设计了 8种BSA蛋白的氨基酸序列改造方案;选用同源建模方法获得新型BSA蛋白结构,对新型BSA蛋白与目标PAEs的结合亲和性评价发现,新型BSA-3蛋白与目标DMP、DBP和DNOP结合亲和性提升幅度最为显著,依次为3.37%、12.88%和16.30%;同时借助Gaussian09软件计算BSA蛋白改造前后与目标PAEs结合的荧光光谱强度的变化发现,新型BSA-7蛋白、新型BSA-8蛋白、新型BSA-4蛋白与目标DMP、DBP和DNOP结合后的荧光强度分别增强了 1.80倍、103.50倍和61.43倍,可实现目标PAEs的快速高效检测。此外,还开展了低雌激素活性兼具荧光特征的PAEs分子设计,利用PAEs的分子结构和EC50值构建了雌激素活性的3D QSAR药效团模型,模型具有良好的预测能力和稳定性,并进行了低雌激素活性的分子设计,在此基础上以高荧光光谱强度作为筛选手段,获得12种低雌激素活性(降低程度达3个数量级)且具有高荧光光谱强度(显著提高20倍以上)的PAEs衍生物,并具有环境友好型。分子对接技术用于研究PAEs衍生物雌激素活性降低的作用机理发现,PAEs及其衍生物与雌激素受体结合时,相互作用形成的键长越长,雌激素活性越低。
【学位授予单位】：华北电力大学(北京)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：X592
【图文】：

研究技术路线图

ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ，ＰＡＨｓ）等物质［３５４１。１６种ＰＡＥｓ的拉曼光谱具有共同的振动模式，逡逑主要可以归属为苯环变形、酯基振动、Ｃ－Ｃ伸缩、Ｃ－Ｈ摇摆、Ｃ－Ｈ伸缩以及各种形逡逑式的耦合。１６种ＰＡＥｓ的拉曼光谱如图３－１所示，１６种ＰＡＥｓ的特征基团相同，拉逡逑曼光谱特征振动的频率较为稳定，峰形较为相似。逡逑ＰＡＥｓ的苯环变形振动主要是ＰＡＥｓ苯环的形状发生变化，拉曼光谱频率在逡逑１５７０－１６７０ＣＨＴ１之间的振动峰主要源于ＰＡＥｓ的苯环变形。Ｃ－Ｃ伸缩振动是Ｃ－Ｃ键逡逑的键长发生改变的振动，频率分布的较为分散。Ｃ－Ｈ摇摆振动是Ｃ－Ｈ键的键角改逡逑变而键长不会改变，分为平面内和平面外的摇摆振动，１３７０－１５７０ＣＪ１Ｔ１频率区域的逡逑振动峰值来自ＰＡＥｓ的Ｃ－Ｈ摇摆振动。Ｃ－Ｈ伸缩是由Ｃ－Ｈ键长的变化引起的，这逡逑是本章研究的１６种ＰＡＥｓ拉曼光谱都具有的振动形式，频率分布在２７００－３ｌＯＯｃｎｒ１逡逑之间，此部分的拉曼光谱最强，但类似芳香类的物质也都存在Ｃ－Ｈ伸缩振动，因逡逑此不能作为ＰＡＥｓ的特征振动。ｌｎＯ－ＤＴＯｃｎｒ１频率区域的振动模式更复杂

【参考文献】

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本文编号：2741524