抗抑郁药氟西汀及其光解产物的生物蓄积与生态毒理效应研究

发布时间：2020-07-06 15:48

【摘要】：随着社会的发展和人类的进步,精神类药物的使用越来越普遍。抗抑郁药是精神类药物的重要组成部分,由于在抑郁症等疾病治疗中的普遍使用,以及人类对药物的不合理的处理和处置方式,使得其在环境各介质中广泛存在,并且浓度较低,一般在ng/L-μg/L的范围之内。但是,即使在这样低的浓度之下,若药物在环境水体中持续输入,势必会造成它们在水生生物体(如鱼类)中的蓄积并产生毒害作用,甚至对人类的健康造成潜在的威胁。目前,我国对于抗抑郁药水体污染的生态风险研究还很缺乏,其所引起的水环境问题也需引起极大的重视。氟西汀(FLU)是目前在环境介质中最常被检测到、对其毒理学效应开展最广泛的选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)抗抑郁药。本研究以FLU为目标物,以红鲫鱼和斑马鱼为研究对象,设置环境相关水平FLU(0.1、1、10、100、1000μg/L)溶液,对鱼进行长期、短期暴露实验和短期暴露/净化实验。评价FLU在鱼体各器官中的蓄积、净化,以及对于鱼类的毒性效应。同时,利用紫外光降解技术和电子束辐照降解技术,研究两者对于氟西汀的降解效应,以及降解中间产物对于鱼类的毒性效应。主要结果如下:1.红鲫鱼经环境相关浓度(0.1、1、10、100、1000μg/L)FLU长期暴露30天后,FLU在红鲫鱼的脑、肝脏、肌肉、肾脏和心脏中均被检测到。研究结果表明:(1)各器官中的药物浓度随着环境暴露浓度的升高而增加,呈现环境浓度依赖的趋势;(2)三个主要的器官(脑、肝脏和肌肉)中FLU的浓度没有显著性的差异,并且,脑、肝脏和肌肉的生物蓄积能力(BCF)值分别为12.8-110、11.1-137和12.1-166;(3)在相对低的环境暴露浓度下,鱼体各器官的BCF值反而高,即在0.1μg/L的环境暴露下,BCF值最高;(4)我们建立了FLU在鱼体器官(脑和肝脏)中的蓄积模型,当脑和肝脏中的FLU内暴露浓度达到人体血浆治疗浓度(HTPC:91 ng/m L)时,其环境暴露浓度(5.75μg/L和1.74μg/L)会远远低于利用鱼血模型预测的环境暴露浓度(24.3μg/L)。我们的研究结果显示鱼体器官对于药物具有高的蓄积能力,该结果对于评价低浓度下FLU的环境污染风险具有一定的参考价值。2.选择较低的环境相关暴露浓度(0.1μg/L),将红鲫鱼暴露于FLU溶液中6天,接着进行6天的清水净化。该短期的暴露/净化实验结果表明:(1)鱼体各器官中FLU的浓度随着暴露时间的增加而升高,在暴露至6天的时候,各器官中浓度最高;而在后期的6天净化中,FLU浓度又逐渐下降,净化率达到60%-100%;(2)三个主要的器官(脑、肝脏和肌肉)中FLU的浓度有显著性的差异(p0.05),红鲫鱼各器官对于药物蓄积能力比较为:肝脏脑肌肉;(3)红鲫鱼脑中的乙酰胆碱酯酶(ACh E)活性在暴露至6天的时候呈现显著性的诱导效应,而在净化阶段又恢复至起始水平。而肝脏中的抗氧化酶活性在暴露至3天和6天时,呈现显著性的诱导作用,最大的诱导效应发生在第6天,而在净化阶段没有显著性的影响。该结果说明ACh E和抗氧化酶的活性与脑中和肝脏中的FLU的含量水平具有很大的关联。因此,低浓度(0.1μg/L)的氟西汀溶液暴露后,即使当预测的鱼血浆浓度低于人类治疗浓度时,红鲫鱼的脑和肝脏也会受到一定的影响。3.斑马鱼成鱼暴露于0.1μg/L的FLU溶液中6天,接着进行6天的清水净化,该短期的暴露/净化实验表明:FLU在三个器官(脑、内脏团和肌肉)中的浓度具有显著性的差异(p0.05)。斑马鱼成鱼各器官对于药物蓄积能力比较为:脑内脏团肌肉。这和红鲫鱼的研究结果有些许的不同,说明不同鱼种间对于药物的蓄积和净化能力可能存在一定的差异性。4.斑马鱼胚胎(4 hpf)经环境相关浓度(0.1、1、10、100、1000μg/L)FLU短期暴露至120 hpf后,斑马鱼胚胎的生理指标、行为指标、生化指标和神经系统均受到了一定程度的影响。研究结果表明:(1)在短期的药物暴露之后,斑马鱼胚胎的孵化时间被推迟,并伴随着斑马鱼心率的加快(48和72 hpf),且呈现浓度依赖的效应。在暴露至120 hpf时,斑马鱼体长在最高暴露浓度下,呈现出显著性的抑制作用(p0.05);(2)在暴露至120 hpf时,斑马鱼幼鱼的游泳距离和游泳速度在各浓度组中均受到了显著性的诱导作用(p0.05);(3)FLU溶液的暴露会影响ACh E的酶活性和抗氧化酶活性,并且这些参数的改变和斑马鱼胚胎/幼鱼体内氟西汀的内暴露浓度显著性相关。斑马鱼胚胎这些生化反应的发生可能是为了响应由于氟西汀溶液暴露而引起的体内环境状况的改变;(4)不同浓度的FLU溶液的暴露也影响了斑马鱼胚胎发育神经系统相关基因和细胞凋亡相关基因的表达,因此,该药物可能会影响斑马鱼胚胎神经系统的正常发育。5.选择1 mg/L作为初始暴露浓度,对该浓度下的氟西汀溶液进行紫外光照射0、15、30、60分钟后,取这些时间点下的溶液对斑马鱼胚胎(4 hpf)进行暴露实验,暴露持续至120 hpf,斑马鱼胚胎的生理指标、生化指标和神经系统均受到了一定程度的影响。研究结果表明:(1)紫外光照射可以有效地去除水体中的FLU,并且经紫外光照射60分钟后母体FLU的去除效率可达到90%;(2)斑马鱼胚胎的孵化时间在未紫外光照组(0分钟)和紫外光照组(60分钟)中被显著性地延迟,伴随着心率的加快(48和72 hpf)和体长的减短(120 hpf)。并且,通过对未紫外光照组(0分钟)和紫外光照组(15和30分钟)的比较,发现各指标间具有显著性的差异。该结果说明随着紫外光照时间的增加,母体FLU浓度逐渐下降,而降解中间产物浓度逐渐升高,溶液对斑马鱼胚胎的毒性是由母体FLU和降解产物共同产生的;(3)当暴露于未紫外光照组和紫外光照组溶液时,斑马鱼胚胎的ACh E酶活性和抗氧化系统也会发生响应,从而抵御外界的压力变化;(4)随着紫外光照的不断进行,当时间持续至60分钟时,伴随着降解中间产物的上升,斑马鱼幼鱼的神经发育相关基因和细胞凋亡相关基因的表达也会发生显著性的变化。因此,在紫外光处理含药物废水过程中,降解中间产物所引起的生态风险也值得关注。6.选择1 mg/L作为初始暴露浓度,对该浓度下的氟西汀溶液进行不同剂量(0、0.5和1 k Gy)的电子束辐照降解处理,取处理过的溶液对斑马鱼胚胎(4 hpf)进行暴露实验,暴露持续至120 hpf,斑马鱼胚胎的生理指标和抗氧化系统均受到了一定的影响。研究结果表明:(1)电子束辐照技术对水体中氟西汀的去除效率很高,经过0.5和1 k Gy剂量的电子束辐照之后,氟西汀的降解率大于99%;(2)斑马鱼胚胎的孵化时间在未辐照组(0 k Gy)和辐照组(0.5和1 k Gy)中均被显著性地延迟,伴随着心率的加快(48和72 hpf)和体长的减短(120 hpf)。(3)在辐照组中,斑马鱼胚胎的抗氧化系统也受到了一定程度的影响。因此,在电子束辐照降解药物过程中,降解中间产物也可能会对水生生物造成一定的潜在的影响,需引起我们足够的关注。
【学位授予单位】：上海大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：X171.5
【图文】：

主要途径,药物

物设计的初衷是为了治疗疾病和保障人类的健康，但是药物活性及其代谢产物却可通过病人排泄、直接处置闲置和过期的药物等方式持续不断地向环境中释放。图1.1是药物进入环境的主要途径。因为人用药物大多数极性较强，水溶性较好，并且目前的饮用水和污水处理工艺并不能完全将其去除，因此其将不可避免地进入环境。虽然药物在环境中的半衰期较短，但是由于持续地输入，使得其在水环境中具有一定的持久性，从而使水生生物长期暴露于药物的污染之中。并且，药物在环境中的浓度相对来说比较低，浓度范围常常在 ng/L - μg/L 水平，因此，对

毒性效应,水生生物,药物,年代

图 1.2AOP 分类和可能的结合方式。Fig. 1.2 AOP classification and possible combinations.1.2.5 精神类药物对非目标水生生物的毒性效应在 60 和 70 年代，环境中药物的存在才受到普遍的关注[11, 102]。药物作为生

氟西汀,生物蓄积,鱼体,鱼血

2.1 红鲫鱼暴露于氟西汀 30 天后，鱼体各器官对于氟西汀的生物蓄积因The bioconcentration factors (BCF) of fluoxetine (FLU) in fish tissues from rcarp after 30-day exposure.血浆中氟西汀浓度的预测和 ER 值的估算鱼血模型，鱼血浆中氟西汀的浓度和影响率估算值如表 2.6 所出：当氟西汀的环境暴露浓度为 100 和 1000 μg/L 时，预测的浓度分别为 374 和 3740 μg/L，该数值是高于人类治疗血浆浓02 ng/mL）[157]。在该两者的环境暴露浓度之下，此时的 ER 值分别 0.024 - 0.081。一般而言，当鱼血浆药物浓度的值高于人类治，ER 值小于 1 时，说明此药物会对鱼类产生潜在的有害的影响的环境暴露浓度为 0.1、1 和 10 μg/L 时，预测的鱼血浆中的氟0.374、3.74 和 37.4 μg/L，该数值低于人类治疗血浆浓度范围。露浓度之下，此时的 ER 值分别为 243 - 807、24.3 - 80.7 和 2.

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