持久性有机污染物暴露与妊娠期糖尿病风险关系的前瞻性巢式病例对照研究

发布时间：2020-07-24 18:14

【摘要】：背景妊娠期糖尿病(GDM)为孕期糖代谢异常的主要临床表现,是影响母婴健康的重要公共卫生问题之一。近年来GDM的全球发病率呈快速增长的趋势,传统的风险因素如高龄、肥胖、遗传史等已无法解释其高发的原因。研究显示环境持久性有机污染物(POPs)作为有毒有害物质在机体低暴露水平时具有潜在内分泌干扰效应,能够干扰胰岛素合成、分泌和信号传导等从而导致胰岛素抵抗,胰岛β细胞缺陷,糖代谢异常。因此环境因素也可能在GDM的发病过程中起到了重要的推动作用。所以有必要开展前瞻性研究来探讨典型POPs如二VA英类物质(DLCs)、多氯联苯(PCBs)、多溴二苯醚(PBDEs)和全氟烷酸化合物(PFAAs)等机体暴露与GDM发病风险之间的关系。方法采用前瞻性巢式病例对照设计开展孕早期典型POPs机体暴露与GDM风险之间关系的研究。2013年-2015年在北京市西城区妇幼保健院进行研究人群的招募。无糖尿病史和糖尿病家族史的健康孕妇在首次围产保健体检时被邀请参加本研究队列人群。同意进入队列的孕妇收集其第一孕期空腹静脉血,用于污染物的暴露分析。在24~28孕周时采用75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)对孕妇进行GDM筛查,每诊断出一名GDM病例,以年龄为配对因素(±2岁,1:2配对),从队列人群中选取2名健康孕妇作为对照。用高分辨气相-高分辨质谱检测平台分析孕妇血清中29种DLCs、6种非二VA英样PCBs和7种PBDEs的暴露水平;超高压液相串联四极杆质谱检测平台分析孕妇血清中25种PFAAs暴露水平。暴露变量和GDM结局之间关系的分析采用条件logistics回归模型;暴露变量和OGTT血糖水平[空腹血糖(FBG)、1h餐后血糖(PBG)和2h PBG]之间关系的分析采用一般线性回归模型;多污染物联合暴露对结局变量影响采用加权分位数回归(WQS),多变量筛选采用LASSO回归。结果1、二VA英类化合物(DLCs)暴露与GDM风险DLCs累积暴露量Total TEQ与GDM之间存在显著关系(OR=2.12,95%CI:1.57,2.86),Total TEQ四分位数暴露等级依次增加GDM风险的OR分别为Q1:1.00(reference),Q2:2.04(0.78,5.35),Q3:4.02(1.61,10.06),Q4:7.74(3.10,19.29),P trend0.001。并且Total TEQ浓度水平的上升还显著增加OGTT结果的所有血糖水平(P0.05)。DLCs各同系物与GDM和FBG之间关系的回归系数用来计算DLCs的相对毒性效能(REPs=β_(i(DLCs))/β_(TCDD)),结果以GDM和FBG为结局估算的REPs与其它人群实验结果获得的REPs值高度相关。而这些基于人群实验数据的REPs相对于用来计算WHO-TEF的REPs数据库(4-5个数量级跨度)具有较小的变异度。并且根据GDM和FBG结局估算的DLCs-REPs值也与WHO-TEF之间存在非常显著相关性。2、非二VA英样多氯联苯(PCBs)暴露与GDM风险6种非二VA英样PCBs中PCB-28,-52和-101暴露显著增加GDM风险,其OR分别为1.86(95%CI:1.05-3.27),1.90(95%CI:1.28-2.82)和1.85(95%CI:1.22-2.82)。未发现其它PCBs与GDM之间存在显著关系。但调整混杂因素和其它PCBs后,仅有PCB-52保留与GDM之间显著关系(OR=1.97,95%CI:1.27-3.07),并且PCB-52与OGTT结果的所有血糖水平均呈现显著正相关性(P0.05)。3、多溴二苯醚(PBDEs)暴露与GDM风险PBDEs各同系物在GDM人群中具有较高的中位数暴露水平。PBDEs浓度水平按连续变量分析时发现BDE-153、-154和-183均与GDM之间存在显著关系,其OR分别为4.04(95%CI:1.92-8.52),1.88(95%CI:1.15-3.09)和1.91(95%CI:1.31-2.08);按四分位数暴露等级分析时,仅最高暴露组的BDE-153(OR=3.42,95%CI:1.49-7.89)和BDE-183(OR=3.70,95%CI:1.58-8.65)显著增加GDM风险,而BDE-154对GDM风险表现出倒“U”型剂量效应关系。此外,BDE-153和-154与OGTT的餐后血糖水平之间均存在显著正相关关系(P0.05)。4、全氟烷酸化合物(PFAAs)暴露与GDM风险分析的25种PFAAs有12种全氟羧酸类化合物(PFCAs)和8种全氟磺酸类化合物(PFSAs)检出率55.0%,两类PFAAs分别根据结构特点分成不同结构组的暴露变量。结果观察到PFCAs各结构分组暴露变量中存在结构特异性效应,短链PFCAs(C4-C7)连续暴露水平显著增加GDM风险(OR=1.99,95%CI:1.29-3.09),且在协变量调整后GDM风险也随着短链PFCAs三分位数暴露等级增加而增加,其三分位数暴露水平与GDM风险的OR依次为1.00(reference),1.82(95%CI:0.08,4.16)和3.01(95%CI:1.31,6.94),线性趋势P值为0.011。此外,随着短链PFCAs暴露水平增加餐后血糖水平也显著增加(P0.05)。未观察到PFSAs各结构分组暴露变量与GDM和血糖水平之间存在显著关系。5、多污染物联合暴露与GDM风险检出率大于80.0%的35类POPs之间的暴露水平高度相关,而生物富集性较弱的短链PFCAs(PFBA、PFPeA和PFHxA)除外。35类POPs的累积暴露加权回归指数(WQS)与GDM之间存在显著关系(P0.001),且呈明显剂量效应关系。随着WQS的增加1h PBG也显著增加(P0.01)。其中DLCs是35类POPs中对GDM风险贡献最大且与GDM关系最强的一类污染物。PCB-101与DLCs累积暴露量Total TEQ之间存在显著的交互作用,即PCB-101暴露显著增加Total TEQ和GDM之间关系的效应估计值。结论孕早期典型POPs暴露能够增加GDM风险并影响机体葡萄糖稳态,其中DLCs是GDM最高风险的一类污染物。并且基于人类健康结局的流行病数据估算DLCs的REPs具有可适性,可用来推算更加符合人类暴露特征的TEF值,从而提高DLCs的人群健康风险评估。
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：X592;R714.256
【图文】：

量时间75g OGTT50g GLT+100g OGTT空腹 ≥5.1 mmol/L（92mg/dl）餐后 1 h ≥10.0 mmol/L（180mg/dl）第一步：非空腹 50g GLT1h≥7.8mmol/L（140mg/dl）餐后 2 h ≥8.5mmol/L（153mg/dl）餐后 3 h第二步：100g OGTT3 h≥7.8mmol/L（140mg/dl）其中任意一点血糖值异常即可诊断为 GDMACOG 的阈值更低为 135mg/中国卫生部在 2011 年出台卫生行业标准推荐采纳 IADPSG 的一步筛中华医学会妇产科学组与围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组PSG 推荐及其它国内、外 GDM 诊断标准指南，并参照临床研究的大量证据制定了《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》。这一指南对孕前糖DM）和妊娠期糖尿病（GDM）进行了严格区分，并确定了 GDM 的筛方法（见图 1.1）。

第 2 章 二VA英类化合物暴露与妊娠糖尿病风险超重组（BMI ≥24 kg/m2）组中二者之间的关系减弱，并且 OR 值不在显著，可能是由于改组样本量较小（n =44）估计误差偏大。Total TEQ 和 BMI 之间的交互作用并无统计学意义（p interaction =0.552），说明 BMI 对 Total TEQ 和 GDM之间关系并无修饰效应。同样，婴儿性别对 TotalTEQ 和 GDM 之间关系的修饰效应也无统计学意义（p interaction =0.392）。

总TEQ水平与GDM风险剂量效应关系

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本文编号：2769212