BLA投向PL的神经通路在声音诱导条件性恐惧记忆擦除中的作用及机制

发布时间：2018-04-01 14:34

本文选题：记忆擦除　切入点：基底外侧杏仁核　出处：《山东大学》2017年硕士论文

【摘要】：一、研究背景记忆消退(Extinction)是人类正常的生理现象,如该功能异常,特别是恐惧记忆消退的障碍可引起创伤后应激障碍、抑郁症等精神疾病。临床上,常用以条件性恐惧记忆消退范式为基础的暴露疗法治疗这类相关疾病。但研究发现,经暴露疗法治疗的患者在某些情况下之前消退的恐惧记忆又会重现,提示该治疗并没有擦除之前的恐惧记忆。有研究报道,在记忆提取后的不稳定阶段如果进行一定的药物或行为写干预可以擦除记忆,比如在Extinction前10 min-6 h内给予一次记忆提取(Retrieval)的无创行为干预(Retrieval + Extinction)可以彻底擦除相关的恐惧记忆而不再重现,但其作用的机制尚不清楚。大脑高级功能的发挥需要特定神经环路的参与,不管是单独Extinction还是Retrieval + Extinction训练均有Extinction的参与。大量的动物学研究表明基底外侧杏仁核(Basolateral amygdala,BLA)、腹内侧前额叶皮层(ventromedial prefrontal cortex,vmPFC)等脑区及其之间形成的神经环路在恐惧记忆的消退中发挥重要作用。那么在进行Retrieval + Extinction训练时,是否该神经环路发生了某种改变从而导致记忆擦除呢?为了证明该问题,我们选取线索依赖的恐惧条件反射作为实验模型,采用逆行束路追踪、化学遗传等方法,发现基底外侧杏仁核(BLA)与腹内侧前额叶缘下回皮层(infralimbic subdivision of vmPFC,IL)和腹内侧前额叶缘前回皮层(prelimbic subdivision,PL)均有神经投射;进一步研究发现BLA-IL神经元在恐惧记忆消退与擦除中均有激活;而BLA-PL只在记忆擦除中被额外激活,并且特定抑制或激活该环路能够促进或阻断恐惧记忆的擦除。进一步的研究表明BLA-PL可能通过作用于PL脑区中抑制性神经元参与恐惧记忆的擦除。该研究结果不仅完善了相关的恐惧记忆擦除理论,也将为临床治疗创伤后应激障碍等精神疾病提供新思路和新方法。二、研究目的研究参与线索性恐惧记忆擦除的神经环路。三、实验结果1.单独Extinction训练无法擦除恐惧记忆,Retrieval + Extinction训练能够擦除恐惧记忆.为研究恐惧记忆擦除的环路机制,我们首先优化条件建立单独Extinction与Retrieval + Extinction 训练模型,并利用 Spontaneous recovery,Renewal 和Reinstatement三种行为学进行检测。检测结果发现Retrieval + Extinction组小鼠在三种行为学中Freezing值均显著低于单独Extinction组(P0.05),提示模型建立成功。2.BLA投向IL的神经元既参与恐惧记忆的消退又参与恐惧记忆的擦除我们首先利用逆行示踪的方法发现BLA有神经纤维直接投向IL,并且BLA投向IL的神经元与对照组相比,Extinction组与Retrieval + Extinction组均有大量激活(P0.01)。而 Extinction 组与 Retrieval + Extinction 组之间,BLA 投向IL的神经元被激活数目没有明显差异(P0.05)。3.BLA投向PL的神经投射在恐惧记忆擦除中被额外激活我们利用同样的方法发现BLA有神经纤维直接投向PL,并且BLA投向PL的神经元与对照组以及单纯Extinction组相比,在Retrieval + Extinction后BLA投向PL的神经元有显著性激活(P0.01),而单纯Extinction组与对照组相比则没有明显激活(P0.05)。4.单独Extinction的同时阻断BLA投向PL的神经通路可擦除记忆我们利用化学遗传技术,在Extinction的同时抑制BLA投向PL的神经通路,后续Renewal和Spontaneous recovery行为学检测记忆擦除情况。发现Extinction的同时被阻断BLA投向PL神经通路的小鼠与未被阻断的小鼠相比,Freezing值显著降低(P0.001)。5.Retrieval + Extinction的同时激活BLA投向PL的神经通路导致记忆擦除失败再次利用化学遗传技术,在Retrieval + Extinction的同时激活BLA投向PL的神经通路,后续Renewal和Spontaneous recovery行为学检测记忆擦除情况。结果发现Retrieval + Extinction的同时被激活BLA投向PL神经通路的小鼠与未被激活的小鼠相比,Freezing值显著性升高(P0.001)。6.BLA可能通过调控PL脑区中的抑制性神经元参与恐惧记忆的擦除在消退训练之后,将PL脑区兴奋性神经元与被激活神经元进行共同标记实验,结果发现PL脑区兴奋性神经元在Retrieval + Extinction中并未显著激活(P0.05);将PL脑区抑制性神经元与被激活神经元进行共同标记实验.,结果发现PL脑区中抑制性神经元在Retrieval +Extinction组显著激活(P0.01)。同时PL脑区中的抑制性神经元与BLA脑区投射的神经纤维有丰富的共标。四、实验结论我们首次发现在Retrieval + Extinction导致的恐惧记忆擦除中,BLA投向vmPFC的神经环路发生了变化,不仅有BLA-IL环路的参与还有BLA-PL环路的参与;通过化学遗传方式抑制或激活BLA-PL神经通路能够促进或阻断恐惧记忆的擦除,并且在该过程中BLA可能通过调控PL脑区中的抑制性神经元发挥重要的作用。
[Abstract]:This study shows that BLA - PL may be involved in memory erase . The results showed that there was no significant difference between the neurons in the PL neural pathway and the control group ( P0.05 ) .

【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R338

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