二氢吡啶衍生物对钙离子通道的抑制机理

  本文关键词：流场中微纳颗粒受力特性的分子动力学模拟研究，由笔耕文化传播整理发布。

《吉林大学》 2016年

分子动力学模拟研究1,4-二氢吡啶衍生物对钙离子通道的抑制机理

刘晓光  

【摘要】：离子通道蛋白促进离子的跨膜扩散,是神经系统的主要组成部分。在平滑肌的收缩和神经递质的释放等不同生物学过程中,它们起着关键作用。对于许多人类疾病的治疗,离子通道是重要的分子靶点。伴随着计算机技术和计算方法的不断发展,分子动力学模拟已经普遍应用于研究生物体系内大分子的结构特征和功能机理。分子动力学模拟可以在分子和原子的微观水平上揭示生物体蛋白活动的本质规律,从而为相应的实验研究和药物的临床测试提供理论支持。近几十年来,1,4-二氢吡啶衍生物(DHPs)已经被用来治疗高血压,心绞痛和神经系统疾病。作为一种最广泛使用的抑制剂,它们高效阻滞钙离子通道并且主要靶向于L-型钙离子通道,但是其低选择性促使他们同时阻滞Cav1.2钙离子通道和Cav3.1钙离子通道。这可能会带来药物的副作用和潜在的生理安全隐患。最近,科研工作者在实验上合成并测试了一些带有不同疏水基团的新型二氢吡啶衍生物。其中M12分子对Cav3.1钙离子通道有较高的选择性。然而,实验并未给出Cav3.1-DHPs复合物的结构信息。在本文中,我们结合同源建模,分子对接,分子动力学模拟和自由能计算来研究新型1,4-二氢吡啶衍生物对L-型钙离子通道和T-型钙离子通道的抑制机理。分子动力学模拟结果显示我们的Cav3.1模型和复合物结构非常稳定。自由能计算结果表明我们的模型同实验结果高度吻合。基于第一系列配体和第二系列配体的构象分析,我们确认了DHPs衍生物和钙离子通道间的主要相互作用。并且我们进一步从微观角度详细研究了配体的不同结合能。两种钙离子通道的不同疏水相互作用导致M12分子表现出对Cav3.1钙离子通道的高选择性。结合分子动力学模拟结果,能量分布显示Cav3.1-DHPs的结合位点是IIIS6段和IVS6段的几个散布的疏水氨基酸。同时,我们的研究结果为进一步的突变实验和设计钙离子通道拮抗剂的新药效团提供了重要信息。

【关键词】：
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O626.32
【目录】：

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