普拉格雷的合成研究

发布时间：2017-12-20 20:28

  本文关键词：普拉格雷的合成研究　出处：《太原理工大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：近年来,心血管疾病发病率和死亡率逐年上升,现已成为我国最重要的公共卫生问题之一。抗血小板凝聚药能够通过不同方式抑制血小板黏附和聚集,从而达到防治心血管疾病的目的,因此抗血小板药已成为研究的热点。普拉格雷是一种新型抗血小板药物,能够抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。由于其具有较高的前体药物至活性代谢物转化率和生物利用度,因此该药起效快并能降低个体间的疗效差异和缺血性心血管事件发生率。本文开发了一条合成普拉格雷重要中间体4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的路线。首先,以2-噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯为原料,在缚酸剂的作用下合成2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯;所得产物在甲酸催化下与甲酰胺反应得到N-2-噻吩乙基甲酰胺;其后,在P2O5和POCl3作用下环合生成6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶;最后,经硼氢化钠还原,盐酸酸化得到4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐。在最佳条件下四步反应总收率为72.3%。与原路线相比,该方法避免了2-噻吩乙胺的使用,原料价格低廉,成本较低,为4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的工业化提供了新的思路和借鉴。在合成普拉格雷的过程中,还完成了以下工作:由4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐合成5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶,收率从97%提高至99.2%;由5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶合成5,6,7,7a-四氢-5-(三苯甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶酮,反应温度从-20℃提高至20℃,简化了操作;由5,6,7,7a-四氢-5-(三苯甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶酮合成5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐,收率从98%提高至99.5%;以5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐为原料合成普拉格雷,优化了后处理过程,不使用柱层析分离纯化,降低了成本,更加适用于工业化生产。本文以2-噻吩乙醇为原料经九步反应得到普拉格雷总收率41.5%,经核磁共振氢谱和红外表征,确定了其结构,纯度通过HPLC测定达到99.8%。
【学位授予单位】：太原理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：TQ463

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 陈伟伟;高润霖;刘力生;朱曼璐;王文;王拥军;吴兆苏;胡盛寿;;中国心血管病报告2013概要[J];中国循环杂志;2014年07期

2 徐汉青;;对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯的工业化研究[J];广州化工;2014年08期

3 刘颖;陈立功;廖上腾;刘登科;;新型N-取代四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的合成及其抗血小板聚集活性[J];合成化学;2013年04期

4 陈芳;yび衩，

本文编号：1313316