Burkholderia ambifaria菌脂多糖相关O-抗原二糖重复片段及其寡聚体的合成研究

发布时间：2018-11-17 21:36

【摘要】：洋葱伯克霍尔德复合菌群(Burkholderia cepacia complex,Bcc)是由一组基因型不同而表型相似的细菌构成,并且可以广泛地存在于自然环境中,不仅能降解环境污染物还能感染植物和人体。其中,Bcc菌作为人体条件致病菌而广受关注。它可诱发易感人群(如肺部囊性纤维化患者或慢性肉芽肿病的患者)产生不可控的坏死性肺炎和败血症,通常具有较高的死亡率。此外,Bcc还具有较高的耐药性,以及不明确的致病机制,使人群感染后难以治愈。因此,我们需要寻找和发展新的治疗和预防方法,用于Bcc感染的治疗。研究发现,细菌脂多糖相关O-抗原可以作为用于疫苗开发的抗原靶标。但这类多糖抗原属于非T细胞依赖性抗原,只能与B细胞作用,引起一个短暂的、亲和力较低的IgM抗体应答,并且在整个免疫过程中没有T细胞的参与,不会形成免疫记忆,因此对于2岁以下儿童、老人以及免疫缺陷者的免疫保护效果差。人们发现多糖-蛋白缀合物疫苗能够很好地解决上述问题。该类疫苗一般由细菌表面多糖抗原与具有免疫原性的载体蛋白如破伤风类毒素、白喉类毒素等共价缀合而成,可以诱导机体产生高亲和力的IgG抗体,且通常具有免疫记忆。目前,已上市的多糖-蛋白缀合疫苗有肺炎球菌多糖结合疫苗、流感嗜血杆菌b型(Haeophilus infuenzaetype b,Hib)多糖结合疫苗、脑膜炎球菌多糖结合疫苗等。它们都已被证实可以产生免疫记忆:当同种抗原再次出现时,能快速应答生成高亲和力的IgG抗体,同时生成能够存活更长时间的记忆B细胞。Bcc脂多糖的O-抗原是理想的候选疫苗靶标之一,但是来自于细菌表面的O-抗原具有结构复杂、成分不均一、结构不明确的特点,因而限制了 Bcc疫苗的发展。近年来随着化学合成技术的完善,科学家们已经运用化学的方法来合成多种纯度较高、成分均一和结构明确的寡糖分子(包括O-抗原)。因此,化学合成法已经成为糖抗原获取的一条新途径。本论文内容主要介绍Burkholderia ambaria菌脂多糖的O-抗原二糖重复片段及其寡聚体的合成。本论文所获得的不同长度的寡糖片段可以与具有免疫活性的载体蛋白或者载体小分子链接形成相应的糖缀合物,为后续各种生物免疫学研究提供材料,并且用于Burkholderia ambaria糖类疫苗的研究。主要包括以下两章内容:第一章对洋葱伯克霍尔德复合菌群的概况及其致病因子的研究现状以及抗药性等进行了简要介绍。第二章是基于Burkholderiaambifaria菌19182脂多糖相关O-抗原的二糖重复片段的结构,合成了二糖、四糖与六糖三个目标分子。其O-抗原的二糖重复片段是由D-鼠李糖以及6-脱氧-D-阿卓糖组成的。在目标产物中既存在α构型糖苷键,也存在β构型糖苷键。鉴于6-脱氧-阿卓糖的β构型糖苷键相对难以合成,同时为了优化合成步骤和提高总收率,我们首先设计合成β构型的二糖模块4,而后通过采用[2+2]和[2+2+2]的合成策略以α键的链接方式来构建目标四糖和六糖产物。为了提高二糖模块4合成产率以及β构型的立体选择性,我们在合成时选用了不同的溶剂以及不同的单糖供体6,并且在所有供体的3-O-位引入苯甲酰基,从而借助远程邻基参与反应来提高β构型糖苷键的构建。二糖模块4,即可以与叠氮丙醇反应,脱掉苯甲酰基得到二糖受体20,也可以作为供体来构建目标四糖2和六糖3。在合成过程中,我们同时也制备了相应的β键链接的副产物四糖2a和六糖3a。本章涉及的所有中间体化合物和目标化合物都通过核磁与质谱对其结构进行了确证。
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【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：TQ460.1

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