阿魏酸衍生物的设计、合成及多靶点抗AD生物活性研究

发布时间：2019-05-12 19:08

【摘要】：阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD)是一种常发于老年人群的神经退行性疾病,其临床表现为认知减退、行为失常等,并最终导致患者死亡。由于AD病因复杂,发病机制尚未完全阐明,目前上市药物如胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂等虽然能在一定程度上缓解中、轻度患者的病症,但并不能阻止和逆转AD的病情进展。因此,开发和研究新型AD治疗药物显得尤为迫切。由于AD的发病机制复杂,单一靶点并不能有效的阻止和逆转病情,“多靶点”的药物设计策略已成为抗AD药物研究的新方向。本文基于“多靶点”设计策略,以阿魏酸为先导化合物,设计合成了以下三类杂合物：阿魏酸-memoquin杂合体(TM-Ⅰ)；阿魏酸-多奈哌齐杂合体(TM-Ⅱ)；阿魏酸-O-烷基胺类衍生物(TM-Ⅲ)。通过对上述三类目标化合物的结构分析,我们对其合成方法进行了详细的研究,并找到了较为合理的制备通法。其中TM-Ⅰ类化合物的合成,首先通过Gabriel合成法合成烷基伯胺侧链,最后通过1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)与阿魏酸缩合即得目标化合物。TM-Ⅱ类化合物的合成以阿魏酸为原料,EDCI、 HOBT为缩合剂直接与相应的仲胺反应即得目标产物。TM-Ⅲ类化合物的合成以TM-Ⅱ-5为先导化合物与相应的二溴代烷反应,再与相应的仲胺反应即得到目标化合物。本论文共合成各类中间体35个、目标物36个,所有化合物的化学结构均经1HNMR确证,部分化合物还经13CNMR和LRMS确证。对所有目标物均进行了AChE和BuChE抑制活性测定,并对其构效关系进行了初步讨论。测试结果表明,TM-Ⅰ、TM-Ⅱ、TM-Ⅲ类化合物对胆碱酯酶均具有抑制活性。TM-Ⅰ类化合物显示了较好的AChE抑制活性,其中目标化合物TM-Ⅰ-12对EeAChE的IC50为3.2 μM,酶动力学研究表明化合物TM-Ⅰ-12对EeAChE的抑制作用为混合型,可同时作用于AChE的CAS和PAS部位,且对BuChE显示了较弱的抑制活性,是一个选择性的AChE抑制剂,对初期AD症状具有一定的防治作用；TM-Ⅱ类化合物显示了较好的BuChE抑制活性,其中目标化合物TM-Ⅱ-5对EqBuChE的IC50为5.7 gM,很遗憾TM-Ⅱ类化合物对AChE的抑制作用不明显。在TM-Ⅰ和TM-Ⅱ的基础上,发现TM-Ⅲ类化合物对AChE和BuChE都有一定的抑制活性,且对BuChE显示了较强的选择性,其中化合物TM-Ⅲ-6显示了最强的BuChE抑制活性,其IC50为0.021μM,AChE/BuChE选择性指数为101,对于中重度AD的防治奠定了基础。对上述三类化合物进行了Aβ1-42自身聚集抑制和解聚活性测定,结果显示,三类化合物对Aβ1-42自身聚集均具有一定抑制和解聚活性。采用ORAC-FL法测试了TM-Ⅰ、TM-Ⅱ和TM-Ⅲ类化合物的抗氧化活性,结果表明,TM-Ⅰ和TM-Ⅱ类化合物对游离基的清除能力均较好,而TM-Ⅲ系列化合物的抗氧化活性相对较弱,这可能与化合物结构中的酚羟基被屏蔽有关。对活性较好的TM-Ⅰ-12、和TM-Ⅲ-6两个化合物进行了抗氧化损伤保护作用测试,初步结果显示,在10.0μmol/L浓度下,所测试的两个代表性化合物对H202诱导的PC12细胞氧化损伤均有显著保护作用。为进一步确定化合物TM-Ⅲ-6的细胞毒性,采用了MTT法测定化合物在不同浓度下对SH-SY5Y细胞的存活率。结果显示化合物TM-Ⅲ-6拥有一个宽广的安全治疗范围。平行人工膜渗透-血脑屏障模型测试结果显示,其渗透率为18.44×10-6cm/s,说明TM-Ⅲ-6有透过血脑屏障的能力。上述结果表明,TM-Ⅰ-12对于轻度AD的治疗可能是一个潜在的多靶点候选化合物；TM-Ⅲ-6对于中重度AD的治疗可能是本论文中最具潜力的多靶点活性小分子,本论文研究为多靶点抗AD药物的研究提供了重要线索和理论依据。
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【学位授予单位】：南阳师范学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：TQ460.1

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本文编号：2475627