门冬氨酸鸟氨酸注射液的研究

发布时间：2017-03-26 03:06

  本文关键词：门冬氨酸鸟氨酸注射液的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：门冬氨酸鸟氨酸注射液是国内用于治疗肝性脑病应用最为广泛的药物。本论文的目的:(1)建立门冬氨酸鸟氨酸注射液中试生产的最佳处方和工艺,以保证小试工艺顺利向大生产的转化。(2)建立建立门冬氨酸鸟氨酸注射液质量标准。(3)对中试生产的注射液的稳定考察进行考察。整个工作共分三部分完成:第一部分:处方工艺的优化。(1)研究了pH值对注射液稳定性的影响,确定pH值在5.7~6.7门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定。(2)研究了抗氧剂对门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定的影响,结果表明入抗氧剂可以减少多数杂质的产生,但鸟氨酸内酰胺的含量随抗氧剂加入量增大而增高。最终采用充氮气保护的方法来控制质杂的产生。(3)对门冬氨酸鸟氨酸注射液加工过程中原料药溶解的温度、充氮的方式以及活性炭用量与吸附时间等工艺参数进行了优化,确定了最佳工艺条件。(4)对灭菌条件进行了优化,结果表明116℃、40分钟条件下,杂质含量保持稳定,灭菌效果最好。(5)对门冬氨酸鸟氨酸注射液包装材料进行了考察,结果表明以棕色玻璃安瓿瓶包装,门冬氨酸鸟氨酸注射液稳定性最佳。第二部分:质量标准的建立,所新制订的标准更加严谨、科学。其中采用高效液相色谱法测定有关物质,色谱条件为乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾13.61g,加水500ml溶解后加入25%~28%的氨水5ml,加水稀释至1000ml,混匀后用磷酸调pH值至4.2±0.1)(60:40)为流动相;检测波长为205nm,对可能产生的5种杂质均能有效检出与分离。含量测定采用高效液相色谱法,色谱条件同有关物质,进行了方法学验证,回收率、精密度、定量限等各项验证指标均符合要求。氨基酸比值测定采用高效液相色谱法,色谱条件同有关物质,对原方法进行了大幅度改进,避免了仪器系统误差所造成的影响,方法学验证结果显示,各项验证指标符合要求。采用鲎试剂法对内毒素的测定进行了详细的研究,最终确定每1ml中所含内毒素的量应小于10EU,可以替代目前进口标准中所执行的家兔法测热原。第三部分:稳定性考察,稳定性考察分别进行了影响因素考察、冻融试验、加速试验与长期试验。试验结果显示自制样品与进口样品在性状、氨基酸比例、含量等方面质量一致,没有明显区别。鸟氨酸内酰胺的杂质含量自制样品明显低于进口样品,在加速考察6个月及长期考察12个月后,自制样品的鸟氨酸内酰胺杂质含量均未超过0.8%,而进口样品在同样考察周期后已达到2.85%。自制门冬氨酸鸟氨酸注射液与进口样品相比,整体质量有了明显提高,在鸟氨酸内酰胺杂质的控制方面有了很大的提高,杂质含量远低于进口样品,且通过中试生产验证可以实现工业规模化生产。
【关键词】：门冬氨酸鸟氨酸 处方工艺 质量标准 稳定性
【学位授予单位】：北京理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-13
• 第一章 绪论13-21
• 1 门冬氨酸鸟氨酸注射液研究的目的与背景13
• 2 门冬氨酸鸟氨酸注射液介绍13-15
• 2.1 化学结构、理化性质特点13
• 2.2 药理作用及作用机制特点13-14
• 2.3 药代动力学特点14
• 2.4 毒性及不良反应特点14-15
• 3 最新临床研究进展15-19
• 3.1、肝病领域15-17
• 3.2 肿瘤领域17-18
• 3.3 外科手术领域18
• 3.4 研究进展18-19
• 4 本课题要解决的问题19-21
• 第二章 制剂处方的研究21-38
• 1 材料和仪器21
• 1.1 材料21
• 1.2 仪器21
• 2 方法21-25
• 2.1 门冬氨酸鸟氨酸注射液处方筛选21-24
• 2.2 生产工艺的研究24-25
• 2.3 门冬氨酸鸟氨酸注射液灭菌条件的筛选25
• 2.4 门冬氨酸鸟氨酸注射液包材的选择研究25
• 3 结果与讨论25-37
• 3.1 方法学验证结果25-26
• 3.2 灭菌过程中不同pH值注射液的变化26-27
• 3.3 光照对不同pH值注射液稳定性的影响27-29
• 3.4 温度对不同pH值注射液稳定性的影响29-31
• 3.5 抗氧剂对注射液稳定性的影响31-33
• 3.6 充氮对门冬氨酸鸟氨酸注射液稳定性的影响33-34
• 3.7 门冬氨酸鸟氨酸原料最佳溶解温度的研究34
• 3.8 稀配法对门冬氨酸鸟氨酸注射液含量的影响34
• 3.9 浓配法对门冬氨酸鸟氨酸注射液含量的影响34-35
• 3.10 活性炭吸附时间对注射液含量的影响35
• 3.11 门冬氨酸鸟氨酸注射液灭菌条件选择35-36
• 3.12 门冬氨酸鸟氨酸注射液包材的选择研究36-37
• 4 小结37-38
• 第三章 门冬氨酸鸟氨酸注射液质量标准研究38-64
• 1.材料和仪器38-39
• 1.1 材料38
• 1.2 仪器38-39
• 2 方法39-45
• 2.1 门冬氨酸鸟氨酸注射液性状检测39
• 2.2 门冬氨酸鸟氨酸注射液鉴别试验的研究39
• 2.3 门冬氨酸鸟氨酸注射液相对密度测定研究39
• 2.4 门冬氨酸鸟氨酸注射液折光率测定研究39-40
• 2.5 门冬氨酸鸟氨酸注射液pH值测定研究40
• 2.6 有关物质40-42
• 2.7 含量测定42-43
• 2.8 氨基酸比值43-44
• 2.9 细菌内毒素44-45
• 3 结果与讨论45-63
• 3.1 门冬氨酸鸟氨酸注射液性状检测45-46
• 3.2 门冬氨酸鸟氨酸注射液鉴别试验的研究46-47
• 3.3 门冬氨酸鸟氨酸注射液相对密度测定研究47
• 3.4 门冬氨酸鸟氨酸注射液相折光率测定研究47-48
• 3.5 门冬氨酸鸟氨酸注射液相pH值研究48
• 3.6 门冬氨酸鸟氨酸注射液有关物质测定色谱条件48-51
• 3.7 门冬氨酸鸟氨酸注射液有关物质测定供试品溶液浓度的研究51-52
• 3.8 有关物质测定方法专属性试验52
• 3.9 鸟氨酸内酰胺、丁二酸、精氨酸、富马酸、苹果酸定量限及检测限的测定52
• 3.10 有关物质测定溶液稳定性试验52
• 3.11 杂质线性范围试验52-55
• 3.12 有关物质测定重复性试验55
• 3.13 有关物质测定稳定性试验55-56
• 3.14 门冬氨酸鸟氨酸注射液含量测定条件的选择56-57
• 3.15 门冬氨酸鸟氨酸注射液含量测定线性范围试验57
• 3.16 门冬氨酸鸟氨酸注射液含量测定中间精密度试验57-58
• 3.17 门冬氨酸鸟氨酸注射液含量测定溶液稳定性实验58-59
• 3.18 门冬氨酸鸟氨酸注射液含量测定回收率试验59
• 3.19 门冬氨酸鸟氨酸注射液含量测定耐用性试验59-60
• 3.20 门冬氨酸鸟氨酸注射液氨基酸比值测定方法选择60
• 3.21 门冬氨酸鸟氨酸浓度对氨基酸比值测定的影响60-61
• 3.22 氨基酸比值精密度试验61
• 3.23 氨基酸比值溶液稳定性试验61-62
• 3.24 鲎试剂法测定门冬氨酸鸟氨酸注射液内毒素62
• 3.25 鲎试剂灵敏度复核试验62
• 3.26 内毒素限值 （L）的确定62-63
• 3.27 干扰预试验结果63
• 4 小结63-64
• 第四章 稳定性考察64-74
• 1 材料和仪器64
• 1.1 材料64
• 1.2 仪器64
• 2 方法64-67
• 2.1 门冬氨酸鸟氨酸含量测定方法64
• 2.2 鸟氨酸内酰胺，富马酸，精氨酸，苹果酸，丁二酸含量测定方法64-65
• 2.3 氨基酸比值测定方法65-66
• 2.4 影响因素试验考察内容66
• 2.5 冻融试验考察内容66
• 2.6 加速稳定性试验考察内容66
• 2.7 长期稳定性试验考察内容66-67
• 3 结果与讨论67-74
• 3.1 影响因素考察高温条件下考察结果67
• 3.2 影响因素考察光照条件下考察结果67-68
• 3.3 冻融试验考察结果68-69
• 3.4 加速稳定性考察结果69-71
• 3.5 长期稳定性考察结果71-72
• 3.6 讨论72-74
• 总结74-75
• 致谢75-76
• 参考文献76-78

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