用于光动力/免疫联合抗肿瘤的透明质酸载药纳米胶束研究
发布时间：2021-03-31 00:52
我国恶性肿瘤的发病率和死亡率呈逐年上升趋势,是严重危害人民生命和健康的重大疾病,而传统的肿瘤治疗手段在防止转移和复发方面效果欠佳。研究表明,光动力治疗不仅可以通过活性氧自由基消融原发肿瘤,而且能够激活机体的抗肿瘤免疫应答,招募T细胞向肿瘤组织迁移浸润,消除局部残留的肿瘤细胞。然而,肿瘤中同时存在复杂的免疫抑制微环境,高表达吲哚胺2,3-双加氧酶1的肿瘤细胞在耗竭大量色氨酸的同时蓄积犬尿氨酸,从而抑制T细胞免疫应答。因此,构建兼具光动力治疗与免疫检查点阻断功能的新型复合药物,进而清除肿瘤,具有重要的研究意义。本课题以透明质酸（HA）为骨架,以己二酸二酰肼（ADH）为连接臂通过酰胺键将光敏剂二氢卟吩（Ce6）接枝到HA上,构建两亲性光敏共聚物HA-Ce6。采用超声乳化法将疏水性吲哚胺2,3-双加氧酶1的抑制剂NLG919装载到自组装胶束中,得到靶向性载药纳米胶束NLG919@HA-Ce6。动态光散射表征其水动力直径约175nm,载药率约为14.7%,在透明质酸酶的作用下Ce6和NLG919被逐渐释放;细胞生物学实验研究表明,纳米胶束能够和肿瘤细胞表面高表达的CD44受体特异性结合,靶向性地...
【文章来源】：电子科技大学四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
肿瘤细胞相关的负性调控分子[17]
胞内的IDO1高表达，参与到局部炎症的免疫调节，防止免疫系统处于持续活化的状态。如图1-3所示，IDO1主要负责色氨酸的第一步代谢，将色氨酸的吡咯环分子裂解代谢为N-甲酰犬尿氨酸，人体内有超过90%的色氨酸都是通过犬尿氨酸途径代谢[22]。当机体存在自身免疫性疾病时，IDO1这一负性免疫调控可以避免机体过度免疫。但是在机体罹患肿瘤时，肿瘤细胞高表达或过表达IDO1，就会导致犬尿氨酸蓄积，IDO1会诱导肿瘤局部免疫抑制微环境的形成[23]，继而影响T细胞及NK细胞等免疫细胞的活性，抑制抗肿瘤免疫应答，从而促进免疫逃逸。图1-3IDO1抑制T细胞和NK细胞活性[22]大多数恶性肿瘤患者体内Bin1基因表达下降，甚至丢失[24]，而有研究表明IDO1可能受Bin1基因的调控，在敲除Bin1基因的小鼠乳腺癌模型中，肿瘤细胞
电子科技大学硕士学位论文6可以通过胞内的STAT-1和NF-kB途径上调IDO1表达。如图1-4所示，肿瘤微环境中的肿瘤细胞以及DCs都会高表达IDO1蛋白，这也致使细胞内的色氨酸大量耗竭，而其代谢产物量逐渐增加，影响免疫细胞的状态[25]，当肿瘤细胞中IDO1水平升高时，引起局部色氨酸缺乏，并导致空载tRNA在细胞内积累增加，进而激活一般性调控阻遏蛋白激酶2（GeneralControlNonderepressible2，GCN2），GCN2活化能限制蛋白质翻译，抑制T细胞增殖，并导致效应T细胞的失能或凋亡[26]。犬尿氨酸作为色氨酸代谢的产物，随着IDO1活性的提高，肿瘤微环境中会大量蓄积犬尿氨酸，其可以进一步结合并激活芳香烃受体，促进调节性T细胞（RegulatoryTcell,Treg）的增殖分化[27]，Treg则具有显著免疫抑制效果，分泌负性调控因子，抑制细胞免疫。Suzuki等[28]研究了123例肺癌患者血清中色氨酸和犬尿氨酸水平，并以犬尿氨酸与色氨酸的比值大小表示IDO1的活性，结果发现，肺癌患者血清中色氨酸浓度低于对照组，而色氨酸经犬尿氨酸途径降解的代谢产物犬尿氨酸浓度和IDO1活性显著升高。Asghar等[29]的研究表明，IDO1的过表达情况与患者整体生存率下降二者间存在相关性。图1-4IDO1免疫抑制与色氨酸代谢之间关系[25]作为肿瘤免疫检查点中的“刹车”之一，IDO1在肿瘤免疫治疗中具有巨大潜力,缓解肿瘤微环境的免疫抑制，有助于改善放化疗的治疗效果，为肿瘤患者带来新的曙光。目前，正在开发并用于临床实验的IDO1抑制剂主要有L-1-MT、NLG919以及Epacadostat等[30,31](表1-1)。第一个被应用于临床实验的IDO1抑制剂L-1-MT
本文编号：3110458
【文章来源】：电子科技大学四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
肿瘤细胞相关的负性调控分子[17]
胞内的IDO1高表达，参与到局部炎症的免疫调节，防止免疫系统处于持续活化的状态。如图1-3所示，IDO1主要负责色氨酸的第一步代谢，将色氨酸的吡咯环分子裂解代谢为N-甲酰犬尿氨酸，人体内有超过90%的色氨酸都是通过犬尿氨酸途径代谢[22]。当机体存在自身免疫性疾病时，IDO1这一负性免疫调控可以避免机体过度免疫。但是在机体罹患肿瘤时，肿瘤细胞高表达或过表达IDO1，就会导致犬尿氨酸蓄积，IDO1会诱导肿瘤局部免疫抑制微环境的形成[23]，继而影响T细胞及NK细胞等免疫细胞的活性，抑制抗肿瘤免疫应答，从而促进免疫逃逸。图1-3IDO1抑制T细胞和NK细胞活性[22]大多数恶性肿瘤患者体内Bin1基因表达下降，甚至丢失[24]，而有研究表明IDO1可能受Bin1基因的调控，在敲除Bin1基因的小鼠乳腺癌模型中，肿瘤细胞
电子科技大学硕士学位论文6可以通过胞内的STAT-1和NF-kB途径上调IDO1表达。如图1-4所示，肿瘤微环境中的肿瘤细胞以及DCs都会高表达IDO1蛋白，这也致使细胞内的色氨酸大量耗竭，而其代谢产物量逐渐增加，影响免疫细胞的状态[25]，当肿瘤细胞中IDO1水平升高时，引起局部色氨酸缺乏，并导致空载tRNA在细胞内积累增加，进而激活一般性调控阻遏蛋白激酶2（GeneralControlNonderepressible2，GCN2），GCN2活化能限制蛋白质翻译，抑制T细胞增殖，并导致效应T细胞的失能或凋亡[26]。犬尿氨酸作为色氨酸代谢的产物，随着IDO1活性的提高，肿瘤微环境中会大量蓄积犬尿氨酸，其可以进一步结合并激活芳香烃受体，促进调节性T细胞（RegulatoryTcell,Treg）的增殖分化[27]，Treg则具有显著免疫抑制效果，分泌负性调控因子，抑制细胞免疫。Suzuki等[28]研究了123例肺癌患者血清中色氨酸和犬尿氨酸水平，并以犬尿氨酸与色氨酸的比值大小表示IDO1的活性，结果发现，肺癌患者血清中色氨酸浓度低于对照组，而色氨酸经犬尿氨酸途径降解的代谢产物犬尿氨酸浓度和IDO1活性显著升高。Asghar等[29]的研究表明，IDO1的过表达情况与患者整体生存率下降二者间存在相关性。图1-4IDO1免疫抑制与色氨酸代谢之间关系[25]作为肿瘤免疫检查点中的“刹车”之一，IDO1在肿瘤免疫治疗中具有巨大潜力,缓解肿瘤微环境的免疫抑制，有助于改善放化疗的治疗效果，为肿瘤患者带来新的曙光。目前，正在开发并用于临床实验的IDO1抑制剂主要有L-1-MT、NLG919以及Epacadostat等[30,31](表1-1)。第一个被应用于临床实验的IDO1抑制剂L-1-MT
本文编号：3110458
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