结构重要的非天然手性氨基酸及手性杂环化合物的不对称合成研究

发布时间：2018-01-02 15:21

  本文关键词：结构重要的非天然手性氨基酸及手性杂环化合物的不对称合成研究　出处：《中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)》2017年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：非天然手性氨基酸和手性杂环化合物是非常重要的有机合成砌块,广泛存在于各种天然产物和生物活性分子中。因此,如何高效地构建这些手性化合物一直是生命科学、有机化学和药物研发领域的热门研究方向。利用手性叔丁亚磺酰胺辅剂诱导策略和过渡金属铑(I)/手性双烯络合物催化策略,我们发展了一系列高效不对称反应,成功实现了手性3-吲哚-3-氨基吲哚酮、β~2/γ~2/δ~2-氨基酸酯、α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯、3,4-二取代四氢吡咯、3-芳基苯酞及异色满酮等多类结构重要化合物的高立体选择性制备。吲哚对靛红亚胺的不对称Friedel Crafts反应构建高光学活性3-吲哚-3-氨基吲哚酮手性3-氨基吲哚酮和吲哚广泛存在于各种生物活性分子、药物和天然产物中,如何有机地将两者组合在一个分子中用于药物发现研究是一个有意义的课题。我们基于手性叔丁亚磺酰胺辅剂诱导策略,在Bi(OTf)3催化下实现了吲哚对靛红亚胺的不对称aza-Friedel-Crafts反应,高立体选择性地构建了一类含季碳手性中心的3-吲哚-3-氨基吲哚酮化合物(最高99%的收率,96%的de值)。对于4,7-二氢吲哚和吡咯两类底物,反应也能够很好地进行。产物在盐酸和三氯化铝条件下可立体选择性保持地脱除手性辅基和吲哚酮氮上的保护基,得到相应的氨基裸露的手性3-吲哚-3-氨基吲哚酮。方法为探讨基于3-氨基吲哚酮和吲哚两类重要结构片段的生物活性分子用于药物发现提供了可能。共轭加成/不对称质子化策略用于非天然手性β~2/γ~2/δ~2-氨基酸酯的高效构建手性β~2-,γ~2-及δ~2-氨基酸是三类非常重要的有机分子,常用于各种肽类化合物及相关药物的合成,在药物研究中具有重要的地位。我们利用铑/手性[3.3.0]双烯催化体系,以水为质子源,在温和的反应条件下,成功实现了芳基硼酸对α-胺烷基丙烯酸酯的1,4-加成/不对称质子化反应,高效构建了一系列结构多样的手性β~2-,γ~2-及δ~2-氨基酸酯,最高能取得99%的收率和98%的ee值。反应底物适应性好,产物经过简单的官能团转化即可得到相应高光学纯度的非天然手性氨基酸、二氢香豆素、四氢喹啉及苯并多元杂环化合物。初步的机理研究表明在不对称质子化过程中,水是反应的质子源,手性双烯对反应的立体选择性控制起决定作用。共轭加成/不对称质子化策略构建手性α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯及3,4-二取代四氢吡咯类化合物手性α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯及3,4-二取代四氢吡咯是药物研究中常见的活性分子骨架。我们利用相同的策略,发展了铑/[2.2.2]双烯配体催化体系,实现了芳基硼酸对α-胺基丙烯酸酯、α-芳甲基丙烯酸酯及2,5-二氢吡咯类化合物的1,4-加成/不对称质子化反应,高效合成了各种手性α-芳甲基氨基酸酯(up to 97%ee)、α,α-二芳甲基乙酸酯(up to 98%ee)及3,4-二取代四氢吡咯类化合物(up to 97%ee)。反应以水为质子源,条件温和,立体选择性高,底物适应性广,方法为构建相应的生物活性分子提供了重要基础。过渡金属铑(I)催化的不对称1,2-加成/分子内串联反应构建手性3-芳基苯酞和异色满酮类化合物手性3-芳基苯酞和异色满酮在自然界中广泛存在,也是很多生物活性分子中的常见结构片段。我们以邻苯二甲醛为底物,通过铑(Ⅰ)/手性硫烯络合物催化的不对称1,2-加成串联分子内酯化反应,初步能以82%的收率和84%的ee值制备手性3-芳基苯酞。以邻位官能团化的苯偶酰为底物,通过铑(I)/手性膦烯络合物催化的不对称1,2-加成串联分子内1,4-加成反应,能以最高99%的ee值制备手性异色满酮类化合物,反应的收率良好且所得的两个非对映异构体通过柱层析即可实现分离。
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本文编号：1369789