利用双亲性药物制备难溶药物的新型纳米制剂的研究
发布时间：2019-07-28 20:17
【摘要】：化学治疗目前仍是不可或缺的癌症治疗手段,但化疗药物多为疏水性药物,血液清除快,且缺乏对肿瘤部位的靶向性,导致疗效差、毒副作用大。以纳米材料为载体的抗肿瘤药物输送系统,即抗肿瘤纳米药物,是解决上述问题的有效途径。纳米药物克服了许多小分子药物的缺点,如可以显著提高难溶药物的溶解度,减慢药物的清除速率,以及降低毒副作用。纳米药物的临床转化仍面临着重大挑战。一方面,许多纳米药物用的载体材料还未被批准为注射用辅料,其各种生物毒性和体内代谢等问题需要花费大量的人力和物力进行阐明,限制了纳米药物的临床转化。另一方面,载体的设计及制备过程过于注重多功能化,而忽视了临床应用的可能性。分析目前已临床应用的药物,发现其中许多药物分子本身具有双亲性,例如,伊立替康(CPT11)有亲水的哌啶环和疏水的喜树碱稠环结构。为此,我们提出:直接利用双亲性的药物分子作为乳化剂来分散疏水性药物、制备纳米制剂,可避免使用未被批准临床应用的材料,从而使制备的纳米制剂更加易于临床转化。基于此,在本论文第一部分中,我们以解决疏水性的化疗药物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)的体内输送为出发点,以SN38的前药分子CPT11作为乳化剂,制备了CPT11/SN38纳米制剂,将SN38的水溶性提高了上千倍,可达到25mg/mL,载药效率几乎为100%。通过一系列的性状表征及体内外毒性实验,证明CPT11/SN38纳米颗粒保留了药物本身的高抗肿瘤活性特点,抑瘤效果明显优于小分子伊立替康。进一步地,我们对CPT11/SN38纳米制剂的临床转化过程中遇到的问题进行了详细的研究。单纯的SN38不容易进行物理包埋和剂型制备,而添加少量CPT11破坏其结晶后,可采用多种方法对其进行修饰和包载,从而降低其表面电荷,提高颗粒的稳定性,进而改善了其药代动力学。利用这种方式制备的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/SN38纳米颗粒相较于CPT11/SN38表现出更好的抑瘤效果。同时,我们改良了纳米颗粒的制备方法,利用SN38内酯环在碱性条件下开环溶于水,而在酸性条件下闭环回到疏水结构的特点,实现了零有机溶剂的制备方法,避免了纳米制剂制备过程中有机溶剂的使用及残留问题。第二部分工作借鉴上述方法制备了姜黄素(CCM)纳米制剂。姜黄素对多种肿瘤细胞的产生、增殖、转移均有抑制作用,其抗肿瘤谱广、毒性低,是一种具有广阔开发前景的化疗药物。然而由于其水溶性极差且极易分解,导致了生物利用度极低,大大限制了姜黄素的应用。我们分别使用光敏剂吲哚菁绿(ICG)、化疗药物盐酸阿霉素(DOX)或者CPT11增溶姜黄素,得到了ICG/CCM水溶液,以及DOX/CCM及CPT11/CCM纳米颗粒。进一步对DOX/CCM和CPT11/CCM纳米颗粒进行了细胞实验以及初步的小鼠抑瘤实验,结果表明,姜黄素与化疗药物形成的纳米制剂的抑瘤效果优于两种药物分别给药,且可以降低化疗药物的毒副作用。第三部分工作开发了可应用于光疗和化疗联合治疗的ICG/SN38纳米制剂。光敏剂ICG分子是有两个磺酸基团的,带有负电荷的大共轭结构,也具有双亲性,因而ICG可以增溶许多疏水化疗药物,如紫杉醇、姜黄素、8-羟基喹啉等,形成水溶液或者纳米制剂。同时,我们发现化疗药物的加入可以减少ICG分子间的淬灭,增强其荧光强度和光敏性。ICG/SN38纳米颗粒的体内外的毒性结果表明,联合治疗对细胞的杀伤能力优于单独的光疗或化疗。另外,所获得的复合纳米颗粒与小分子ICG相比,具有更长的血液循环时间和更高的肿瘤富集,ICG/SN38纳米颗粒的协同治疗可以实现小鼠肿瘤完全消失。第四部分工作是利用罗丹明异硫氰酸酯进行实体肿瘤及转移瘤的检测。我们通过对比不同荧光染料在活体成像时的现象,发现罗丹明异硫氰酸酯可以在体内正常器官处淬灭,而特异性地在实体瘤显色;除了实体瘤,也可以检测移植瘤的发展和病变恶化程度。接着,我们分析了罗丹明异硫氰酸酯的分子结构,发现小分子罗丹明或者将硫脲基团反应掉后,这种特性消失;进一步建立了苯肼诱导的小鼠溶血模型和亚砷酸钠诱导的急性肝损伤模型,分析了特异性淬灭和复亮的原因。
【图文】：
根据世界卫生组织最新发布的报告称Ｗ，全球癌症患者人数还在急速增加，截至２０１６逡逑年，每年新增癌症患者人数多达１２００万，到２０３５年有可能增加到２４００万；在过去１０年逡逑中，全球癌症患者增加了邋２０％。报告特别指出，癌症基金会的调查材料显示，肺癌最为严逡逑重，占全球癌症患者的８５％，其次是女性的乳腺癌，占了癌症总人数的２５％。此外，k文赍义闲禄及┲⒉∪耍叮埃ゼ性诜侵蕖⒀侵藓椭心厦乐蓿虬┲⑺劳稣撸罚埃ヒ布性谏鲜龅厍ｅ义现泄丝谂哟螅玻埃保的辏夜┲⑿路⒉±八劳鋈耸直鹞矗玻梗餐蚝停玻福保赐蚶ｅ义掀渲校伟┦欠⒉÷屎退劳隼钭罡叩陌┲ⅲ赴⑹车腊⒏伟┙羲嫫浜螅馑闹职┲⒄煎义献苁模担罚ィ校薄Ｓ行У刂瘟瓢┲⒓菏强蒲а芯恐械牡蔽裰薄ｅ义希保材擅滓┪镥义希保玻蹦擅滓┪锏亩ㄒ逵敕⒄瑰义夏擅浊晌锸鞘褂媚擅准际踅醒芯靠⒌囊焕嘈碌囊┪镏萍粒祝嘟嫌谛》肿右┪铮义夏芄挥行У靥岣咭┬Ъ敖档突宓慕档筒涣挤从Γ惴旱赜τ糜诳拱┮┪锏难芯恐校住ｅ义希眨穑铮螅铮恚澹箦危裕幔颍纾澹簦澹溴澹绣寰掊澹牵欤幔欤澹溴澹欤椋穑铮螅铮恚澹箦
本文编号：2520321
【图文】：
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