电中性亚铁配合物的设计、合成及其初步性质研究

发布时间：2017-04-02 02:00

  本文关键词：电中性亚铁配合物的设计、合成及其初步性质研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：磁性是物质本身具有的一种物理性质,分子磁性变化可以反应其所处的环境变化,可由核磁共振光谱、核磁共振成像或电子共振方法进行探测。因此,除可利用典型的光学方法设计探针外,磁性也是一种重要手段,根据物质磁性变化设计的磁共振探针在化学和生物领域中具有广泛应用。本文围绕核磁共振成像造影剂及探针的设计、合成及性质开展研究工作,主要分为三部分：1.课题研究背景概述1)对物质的磁性、核磁共振成像技术的基本原理和优点进行阐述,指出其因能够提供准确而独特的信息,且具有低毒性与高空间分辨率而成为医学诊断中不可或缺的工具。2)对水质子弛豫时间的影响因素进行分析,介绍了核磁共振成像造影剂的设计与工作原理。3)综述了核磁共振成像造影剂探针的设计原理,对亚铁离子与大环TACN衍生物的选择进行了评述,介绍了本课题组对造影剂探针的设计理念及应用实例。4)对电中性核磁共振成像造影剂的优点(低渗透压及快速代谢与清除)进行总结并立题,提出电中性亚铁配合物作为造影剂探针的潜在优势。2.两种构建电中性配合物策略的提出与实施1)分别对吡啶羧酸与嘧啶二醇的配位作用及羧基的酸性进行研究,设计了新型的高自旋与低自旋的亚铁配合物。2)克服了合成反应条件苛刻而难以控制的困难,大量合成了化合物TACN。同时,成功合成了单取代TACN化合物,并发展了其成盐方法,保证了化合物的高纯度。3)通过对吡啶基羧酸四种羧基保护方法(苄基酯、乙基酯、酰胺、Weinreb酰胺)以及与TACN三种结合方法(两种取代和一种还原胺化方法)的尝试,成功合成了带有乙酯基的配体,继而经酸性水解、与亚铁离子配位得到了相应的配合物,采用高分辨质谱对其结构进行了表征,同时,利用核磁共振氢谱和X-单晶衍射对低自旋配合物进行了进一步表征。4)对合成的高自旋与低自旋的配合物均进行了弛豫性能、磁矩、紫外吸收、pH滴定、细胞毒性与循环伏安法测定。结果表明,其具有相应的合理的弛豫性能,并在生理pH下具有较好的稳定性和较小的细胞毒性,为发展新型核磁共振成像造影剂探针提供了新的途径。5)为避免活泼羟基引发副反应以及改善化合物的溶解性,采用甲基对嘧啶二醇的羟基进行保护,成功合成了含有甲基的N6与N501型配体及其相应的配合物。6)对N6型基于嘧啶二醇、含有甲基保护基的亚铁配合物进行了磁矩测定,结果表明,其具有高自旋状态。7)尝试了多种脱甲基方法,最终成功合成了其相应的配体,利用1H NMR、 13C NMR与HRMS对其结构进行了表征。由于合成过程中反应条件较苛刻,反应操作需要严格控制,而且该配体在甲醇、乙醇或乙腈中的溶解性很差,使得配合物的合成受到限制,因而希望通过加入碱改善反应以使配位能够顺利进行,目前此项研究工作正在尝试中。3.实验部分1)对配合物的最终合成路线、相关的所有反应条件与操作以及化合物的表征进行了详细描述。2)对探索合成方法过程中成功得到的一些中间体进行了相应的合成描述,为后续工作提供了借鉴。总之,论文成功合成、表征了首例基于吡啶基羧酸的低自旋电中性亚铁配合物及相应的高自旋配合物,其性质研究结果为核磁共振成像探针的设计奠定了基础。同时,成功合成了具有高自旋性、基于嘧啶二醇的N6型、含甲基保护的配合物,其相应的电中性配合物的自旋性有待于进一步探究。目前,进一步的脱保护与配位合成方法仍在探索中。
【关键词】：核磁共振成像 TACN 配体 吡啶基羧酸 嘧啶二醇 电中性配合物 高自旋 低自旋
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：O627.81
【目录】：

• Abbreviations7-10
• Abstract10-12
• Resume12-14
• 摘要14-16
• Part Ⅰ Introduction16-56
• Chapter 1 Introduction about magnetism of matter16-27
• 1.1 Magnetism character of matter16-19
• 1.1.1 Diamagnetism16-17
• 1.1.2 Paramagnetism17
• 1.1.3 Ferromagnetism17-18
• 1.1.4 Antiferromagnetism18-19
• 1.1.5 Ferrimagnetism19
• 1.2 Magnetic moment of an atom or a molecule19-24
• 1.2.1 Composition of magnetic moment of an atom or a molecule19-20
• 1.2.2 Diamagnetic property20
• 1.2.3 Paramagnetic property20-22
• 1.2.4 Detection of magnetism22-24
• 1.3 References24-27
• Chapter 2 MRI as a method to detect magnetism27-56
• 2.1 Introduction of MRI27-28
• 2.228-50
• 2.2.1 MRI principle28-31
• 2.2.2 MRI contrast agents31-40
• 2.2.3 ParaCEST contrast agents for MRI40-42
• 2.2.4 Design of contrast agents42-44
• 2.2.5 MRI probes44-50
• 2.3 References50-56
• Part Ⅱ Thesis work56-135
• Chapter 3 Overall project of which this thesis is part56-81
• 3.1 Materials possessing switchable spin states56-64
• 3.1.1 Crystal field theory56-58
• 3.1.2 Influencing factors on the splitting energy58-59
• 3.1.3 Physical stimulus inducing spin transition59-61
• 3.1.4 Chemical stimulus inducing spin transition61-64
• 3.2 Proposal of the project64-67
• 3.2.1 Choice of iron(Ⅱ)65-66
• 3.2.2 Design of ligands66-67
• 3.3 Previous work in the group67-70
• 3.3.1 First example of complexes based on iron(Ⅱ)67-68
• 3.3.2 Design of activatable MRI probes68-70
• 3.4 Proposal of electroneutrality70-75
• 3.5 Thesis project75
• 3.6 References75-81
• Chapter 4 THESIS PROJECT:Achievement of electroneutrality of complexes based onpyridylcarboxylate81-120
• 4.1 Introduction of the project81-84
• 4.2 Synthesis of the designed complexes84-99
• 4.2.1 Retrosynthetic analysis84-85
• 4.2.2 Synthesis of benzyl chloromethylpyridyl carboxylate85-87
• 4.2.3 Synthesis of the macrocycle TACN87-89
• 4.2.4 Synthesis of the target ligands by alkylation of amines89-94
• 4.2.5 Synthesis of the target complexes94-95
• 4.2.6 Synthesis of the ligands by reductive amination95-98
• 4.2.7 Synthesis of the ligands bearing weinreb amide groups98-99
• 4.3 Results and discussion99-106
• 4.3.1 Magnetic moment measurements99-102
• 4.3.2 Relaxivity measurements102-106
• 4.4 Cytotoxicity tests106-107
• 4.5 UV-vis spectrum analysis107-113
• 4.5.1 UV-vis absorptions107-108
• 4.5.2 UV-vis spectra for determination of pKa values108-113
• 4.6 Cyclic voltammograms113-114
• 4.7 Summary and perspective114-115
• 4.8 References115-120
• Chapter 5 Achievement of electroneutrality of complexes based on pyrimidinediol120-135
• 5.1 Introduction of the project and design of the target complexes120-121
• 5.2 Synthesis of the target ligands bearing pyrimidinediol121-130
• 5.2.1 Synthesis of the synthon bromomethylpyrimidine121-124
• 5.2.2 Synthesis of the target ligands124-125
• 5.2.3 Synthesis of the complexes bearing protecting groups125-126
• 5.2.4 Synthesis of the ligands without protecting groups126-130
• 5.3 Results and discussion130-131
• 5.4 Summary and Perspective131
• 5.5 References131-135
• Part Ⅲ Experimental section135-180
• General Introductions135-137
• Synthesis Ⅰ137-156
• Synthesis Ⅱ156-161
• Synthesis Ⅲ161-165
• The structures of the complexes165-167
• ~1H and ~(13)C NMR Spectra167-180
• Acknowledgements180-182
• Compound table182-183

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本文编号：281651