金属有机铱和钌配合物的合成及抗肿瘤作用机制研究
发布时间：2020-11-16 15:28
恶性肿瘤(癌症)严重影响、危害人类的健康水平与生命,癌症的转移和耐药是临床上肿瘤治疗面临的最棘手的问题。尽管世界各国在癌症的预防、诊断以及治疗方面的研究已投入大量的财力和人力,但癌症的发病率和死亡率仍呈逐年上升的趋势。金属配合物顺铂和其它的铂类抗肿瘤药物在多种肿瘤临床化疗方案中被广泛应用,然而由于铂类抗肿瘤药物长期使用,其弊端也日益凸显,主要临床表现为毒副作用和获得性耐药,这些弊端严重制约了铂类药物的疗效。因此,新型金属抗肿瘤配合物的设计开发具有重大的理论和实际意义。近年来,科学家们已致力于非铂类金属抗肿瘤配合物的研究。金属铱(Ir)和钌(Ru)配合物具有结构上多样性、易于改变螯合配体的配位类型以及异于顺铂的抗肿瘤作用机理等特点,不断表现出优异的抗癌活性,金属Ir(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)配合物的抗肿瘤研究正受到科研工作者的广泛关注。基于以上考虑,通过改变螯合配体的配位类型,我们设计开发一系列具有高效抗肿瘤活性的新型金属Ir(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)配合物。系统研究它们在体外、体内的抗肿瘤作用机制。从多个层面上阐明配合物作用靶点及抗癌作用机制,为弥补临床铂类药物不足、为肿瘤疾病的治疗及开发新的金属抗肿瘤药物提供重要的理论基础。本论文主要研究内容包括以下四个部分:1、设计、合成并表征了6种具有膦-亚胺(P^N)配体的新型金属Ir(Ⅲ)配合物。体外研究表明,该类配合物对多种肿瘤细胞系均表现出良好的抗增殖活性。配合物Ir3能够通过诱导线粒体膜电位去极化,并通过提高活性氧(ROS)水平诱导DNA损伤进而导致细胞凋亡。值得注意的是,BIX01294,作为一种G9a组蛋白甲基转移酶抑制剂,能够通过抑制配合物Ir3导致的DNA损伤修复,进一步抑制HCT116肿瘤细胞增殖能力、引起细胞周期阻滞、抑制细胞迁移以及促进细胞凋亡。体内研究表明,配合物Ir3和BIX01294联合治疗可以有效抑制小鼠结肠癌CT26细胞和乳腺癌4T1移植瘤的生长,同时能够有效抑制小鼠乳腺癌4T1细胞移植瘤的肺转移。2、我们设计、合成并表征了4种含有O^C结构的氮杂环卡宾螯合配体半三明治金属Ir(Ⅲ)配合物[(η~5-Cp~(xbiph))Ir(O^C)Cl]。体外研究显示,该类金属Ir(Ⅲ)配合物对A549等7株肿瘤细胞系均表现出良好的抗增殖活性,且配合物Ir2能够有效抑制肿瘤细胞的迁移。抗肿瘤机制研究表明,配合物Ir2能够诱导线粒体损伤、ROS表达上调以及溶酶体损伤,且ROS调控的线粒体-溶酶体交叉对话在配合物诱导细胞损伤中发挥着至关重要的作用。最后,体内研究结果显示,配合物Ir2可以显著抑制小鼠结肠癌CT26细胞移植瘤的生长。3、设计、合成并表征了2种含有二亚胺螯合配体的半三明治结构Ru(Ⅱ)配合物。细胞毒性研究结果表明,配合物Ru1和Ru2对多种肿瘤细胞株均展现出较高的抗增殖活性,同时展现出与顺铂没有交叉耐药性。该类配合物能够靶向线粒体、诱导线粒体损伤、提高ROS过表达,诱导线粒体膜电位去极化。进一步抗肿瘤机制研究表明,配合物Ru1和Ru2能够活化Caspase 3/PARP凋亡信号途径。有趣的是,配合物Ru1和Ru2最终通过上调ROS的表达,进而促进细胞凋亡和抑制肿瘤细胞迁移。4、我们设计,合成并表征了5种含N^N(aryl-BIAN)螯合配体的半三明治结构Ru(Ⅱ)配合物[(η~6-cymene)Ru(N^N)Cl]PF_6。抗增殖活性结果显示,所有配合物对多种肿瘤细胞株均表现出较高的抗增殖作用,其IC_(50)值为微摩级。构效活性关系分析显示,与带有供电子取代基(Me和OMe)的配合物相比较,在配体芳环上带有吸电子取代基(F,Cl和Br)的配合物展示出更高的抗肿瘤活性。抗肿瘤机制研究表明,配合物Ru1能够定位于溶酶体、诱导溶酶体膜损伤并进一步增加组织蛋白酶B的释放。重要的是,溶酶体酶抑制剂能够显著阻断配合物诱导的细胞增殖抑制和细胞凋亡的发生。最后,体内研究结果表明,配合物Ru1能够有效抑制小鼠结肠癌CT26细胞移植瘤的生长。以上研究结果表明,这些半三明治结构Ru(Ⅱ)配合物能够显著抑制肿瘤发生发展,将为开发新的抗肿瘤金属Ru(Ⅱ)配合物研究提供重要的理论实验基础。
【学位单位】：山东师范大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2020
【中图分类】：TQ460.1
【部分图文】：
毛宗万课题组[48]设计并合成了一系列含有双氮杂环卡宾配体环金属Ir(III)配合物。与顺铂相比较,该系列配合对肿瘤细胞展示了较高的细胞毒活性,且能够克服A549细胞对顺铂的耐药性;该类金属Ir(III)配合物对肿瘤细胞具有高的选择杀伤特性。细胞定位研究显示,该类配合物对线粒体有高效的靶向性,能够实时监测线粒体的形态变化。机制研究显示,该类配合物能够通过诱导线粒体损伤、提高活性氧(Reactive oxygen species,ROS)产生水平、诱导细胞色素C释放以及、caspase活化促进肿瘤细胞凋亡。另外,光动力学疗法(Photodynamic therapy,PDT)表明,用该类配合物处理肿瘤细胞,并经365nm辐照后,能够显著提高其抗肿瘤活性,拓展了该类配合物有望作为新型理想的光敏剂在PDT方面的应用(图1-1)。刘云军课题[49]组设计、合成并表征了含有多吡啶配体环金属Ir(III)配合物,其结构通式为[Ir(ppy)2(paip)]PF6。细胞毒性研究显示,与临床药物顺铂相比较,该环金属Ir(III)配合物对PC-12肿瘤细胞显示了更高的细胞毒活性,且该配合物能够诱导线粒体损伤,比如诱导线粒体膜电位紊乱、提高胞内ROS水平。进一步机制研究表明,配合物能够通过激活caspase 3和procaspase 7、上调促凋亡蛋白Bax表达、下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达诱导细胞凋亡的发生(图1-2)。
刘云军课题[49]组设计、合成并表征了含有多吡啶配体环金属Ir(III)配合物,其结构通式为[Ir(ppy)2(paip)]PF6。细胞毒性研究显示,与临床药物顺铂相比较,该环金属Ir(III)配合物对PC-12肿瘤细胞显示了更高的细胞毒活性,且该配合物能够诱导线粒体损伤,比如诱导线粒体膜电位紊乱、提高胞内ROS水平。进一步机制研究表明,配合物能够通过激活caspase 3和procaspase 7、上调促凋亡蛋白Bax表达、下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达诱导细胞凋亡的发生(图1-2)。巢晖课题组[33]通过在配体中不同位置引入了不同数目的氟原子,设计并合成了6种含有1,2-二苯基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉配体的环金属Ir(III)配合物。细胞毒性表明,与临床化疗药物顺铂相比较,该系列配合物对所选取的5株肿瘤细胞的增殖均具有更好的抑制效果,并且对顺铂耐药的A549细胞株(A549R)展现出了较高的细胞毒活性。重要的是,随着配体中引入的氟原子增多,金属Ir(III)配合物抗增殖活性增强。亚细胞定位和电感耦合等离子体质谱法(Inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS)研究表明,该类Ir(III)配合物能够快速透过细胞膜进入细胞内,并有效靶向线粒体,有效实现了对线粒体的成像。相对于肿瘤细胞而言,配合物Ir6对正常细胞的毒性更低,展示了对肿瘤细胞的高选择性。进一步的机制研究表明,该类配合物通过诱导线粒体膜电位去极化和caspase3/7的活化途径最终导致细胞凋亡。因此,该类配合物的研究基础将为线粒体靶向性金属Ir抗癌配合物的设计与应用提供实验基础及理论依据(图1-3)。
巢晖课题组[33]通过在配体中不同位置引入了不同数目的氟原子,设计并合成了6种含有1,2-二苯基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉配体的环金属Ir(III)配合物。细胞毒性表明,与临床化疗药物顺铂相比较,该系列配合物对所选取的5株肿瘤细胞的增殖均具有更好的抑制效果,并且对顺铂耐药的A549细胞株(A549R)展现出了较高的细胞毒活性。重要的是,随着配体中引入的氟原子增多,金属Ir(III)配合物抗增殖活性增强。亚细胞定位和电感耦合等离子体质谱法(Inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS)研究表明,该类Ir(III)配合物能够快速透过细胞膜进入细胞内,并有效靶向线粒体,有效实现了对线粒体的成像。相对于肿瘤细胞而言,配合物Ir6对正常细胞的毒性更低,展示了对肿瘤细胞的高选择性。进一步的机制研究表明,该类配合物通过诱导线粒体膜电位去极化和caspase3/7的活化途径最终导致细胞凋亡。因此,该类配合物的研究基础将为线粒体靶向性金属Ir抗癌配合物的设计与应用提供实验基础及理论依据(图1-3)。毛宗万课题组[50]开发了一系列含有β-咔啉配体的环金属Ir(III)配合物,在β-咔啉配体中引入了咪唑和苯并咪唑基团,此类配合物实现了对肿瘤细胞的高选择性、对溶酶体的高效靶向性以及在肿瘤溶酶体酸性PH条件下细胞成像的敏感性和光毒性的优势。机制研究表明,该系列配合物介导的PDT主要通过诱导肿瘤细胞溶酶体损伤、组织蛋白酶B(cathepsin B)释放、caspase活化和ROS依赖的细胞凋亡。另外,基于该类配合物对PH的敏感性,实现了在PDT的过程中对肿瘤治疗效果的评价,并同时能够实现监测溶酶体的完整性(图1-4)。
【参考文献】
本文编号：2886394
【学位单位】：山东师范大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2020
【中图分类】：TQ460.1
【部分图文】：
毛宗万课题组[48]设计并合成了一系列含有双氮杂环卡宾配体环金属Ir(III)配合物。与顺铂相比较,该系列配合对肿瘤细胞展示了较高的细胞毒活性,且能够克服A549细胞对顺铂的耐药性;该类金属Ir(III)配合物对肿瘤细胞具有高的选择杀伤特性。细胞定位研究显示,该类配合物对线粒体有高效的靶向性,能够实时监测线粒体的形态变化。机制研究显示,该类配合物能够通过诱导线粒体损伤、提高活性氧(Reactive oxygen species,ROS)产生水平、诱导细胞色素C释放以及、caspase活化促进肿瘤细胞凋亡。另外,光动力学疗法(Photodynamic therapy,PDT)表明,用该类配合物处理肿瘤细胞,并经365nm辐照后,能够显著提高其抗肿瘤活性,拓展了该类配合物有望作为新型理想的光敏剂在PDT方面的应用(图1-1)。刘云军课题[49]组设计、合成并表征了含有多吡啶配体环金属Ir(III)配合物,其结构通式为[Ir(ppy)2(paip)]PF6。细胞毒性研究显示,与临床药物顺铂相比较,该环金属Ir(III)配合物对PC-12肿瘤细胞显示了更高的细胞毒活性,且该配合物能够诱导线粒体损伤,比如诱导线粒体膜电位紊乱、提高胞内ROS水平。进一步机制研究表明,配合物能够通过激活caspase 3和procaspase 7、上调促凋亡蛋白Bax表达、下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达诱导细胞凋亡的发生(图1-2)。
刘云军课题[49]组设计、合成并表征了含有多吡啶配体环金属Ir(III)配合物,其结构通式为[Ir(ppy)2(paip)]PF6。细胞毒性研究显示,与临床药物顺铂相比较,该环金属Ir(III)配合物对PC-12肿瘤细胞显示了更高的细胞毒活性,且该配合物能够诱导线粒体损伤,比如诱导线粒体膜电位紊乱、提高胞内ROS水平。进一步机制研究表明,配合物能够通过激活caspase 3和procaspase 7、上调促凋亡蛋白Bax表达、下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达诱导细胞凋亡的发生(图1-2)。巢晖课题组[33]通过在配体中不同位置引入了不同数目的氟原子,设计并合成了6种含有1,2-二苯基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉配体的环金属Ir(III)配合物。细胞毒性表明,与临床化疗药物顺铂相比较,该系列配合物对所选取的5株肿瘤细胞的增殖均具有更好的抑制效果,并且对顺铂耐药的A549细胞株(A549R)展现出了较高的细胞毒活性。重要的是,随着配体中引入的氟原子增多,金属Ir(III)配合物抗增殖活性增强。亚细胞定位和电感耦合等离子体质谱法(Inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS)研究表明,该类Ir(III)配合物能够快速透过细胞膜进入细胞内,并有效靶向线粒体,有效实现了对线粒体的成像。相对于肿瘤细胞而言,配合物Ir6对正常细胞的毒性更低,展示了对肿瘤细胞的高选择性。进一步的机制研究表明,该类配合物通过诱导线粒体膜电位去极化和caspase3/7的活化途径最终导致细胞凋亡。因此,该类配合物的研究基础将为线粒体靶向性金属Ir抗癌配合物的设计与应用提供实验基础及理论依据(图1-3)。
巢晖课题组[33]通过在配体中不同位置引入了不同数目的氟原子,设计并合成了6种含有1,2-二苯基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉配体的环金属Ir(III)配合物。细胞毒性表明,与临床化疗药物顺铂相比较,该系列配合物对所选取的5株肿瘤细胞的增殖均具有更好的抑制效果,并且对顺铂耐药的A549细胞株(A549R)展现出了较高的细胞毒活性。重要的是,随着配体中引入的氟原子增多,金属Ir(III)配合物抗增殖活性增强。亚细胞定位和电感耦合等离子体质谱法(Inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS)研究表明,该类Ir(III)配合物能够快速透过细胞膜进入细胞内,并有效靶向线粒体,有效实现了对线粒体的成像。相对于肿瘤细胞而言,配合物Ir6对正常细胞的毒性更低,展示了对肿瘤细胞的高选择性。进一步的机制研究表明,该类配合物通过诱导线粒体膜电位去极化和caspase3/7的活化途径最终导致细胞凋亡。因此,该类配合物的研究基础将为线粒体靶向性金属Ir抗癌配合物的设计与应用提供实验基础及理论依据(图1-3)。毛宗万课题组[50]开发了一系列含有β-咔啉配体的环金属Ir(III)配合物,在β-咔啉配体中引入了咪唑和苯并咪唑基团,此类配合物实现了对肿瘤细胞的高选择性、对溶酶体的高效靶向性以及在肿瘤溶酶体酸性PH条件下细胞成像的敏感性和光毒性的优势。机制研究表明,该系列配合物介导的PDT主要通过诱导肿瘤细胞溶酶体损伤、组织蛋白酶B(cathepsin B)释放、caspase活化和ROS依赖的细胞凋亡。另外,基于该类配合物对PH的敏感性,实现了在PDT的过程中对肿瘤治疗效果的评价,并同时能够实现监测溶酶体的完整性(图1-4)。
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 Lihua Guo;Changle Chen;;(a-Diimine)palladium catalyzed ethylene polymerization and (co)polymerization with polar comonomers[J];Science China(Chemistry);2015年11期
本文编号：2886394
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