蛋白酪氨酸磷酸酶选择性抑制剂的研究
发布时间：2021-06-11 13:38
蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）有催化蛋白酪氨酸磷酸化残基去磷酸化的功能,进而影响细胞的生长、增殖、迁移、分化和凋亡等过程。目前的研究发现,人体中含有107种PTPs。SHP-2、PRL-3和PTP1B作为蛋白酪氨酸磷酸酶中的重要成员,它们的异常表达会导致相关疾病的发生。例如,SHP-2的过度表达会导致甲状腺癌、非小细胞肺癌、肝癌和乳腺癌等;PRL-3在结直肠癌、肝癌和卵巢癌中高表达;PTP1B的异常表达会导致糖尿病和肥胖症。近年来,将PTPs作为新的药物靶点用来治疗相关的疾病,引起了科研工作者们的极大兴趣。基于此想法,本工作拟开展蛋白酪氨酸磷酸酶选择性抑制剂的研究,为相关疾病治疗药物的研发奠定一定的研究基础,具体研究工作如下:1.在学位论文的第二章中,我们成功构建了pET28a-△PRL-3 GENE+E.coli BL21菌株,并筛选出了菌株大量表达重组蛋白的最佳条件,通过纯化得到了高纯度的PRL-3蛋白。另外,通过纯化获得了SHP-2、PTP1B和TCPTP蛋白。2.在学位论文的第三章中,我们设计合成了四种席夫碱Ce（III）配合物1-4,并对它们进行了相应的表...
【文章来源】：山西大学山西省
【文章页数】：165 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
人PTPs分类图，编码单个PTP的基因在PTP名称后的括号中显示
蛋白酪氨酸磷酸酶选择性抑制剂的研究2图1.1人PTPs分类图，编码单个PTP的基因在PTP名称后的括号中显示。本论文中所讨论的PTPs用斜体和粗体突出。Figure1.1ClassificationofhumanPTPs.ThegeneencodingindividualPTPisshowninparenthesisafterthePTPname.PTPsdiscussedinthisthesisarehighlightedinitalicandboldfont.图1.2按家族/亚家族划分的人PTPs催化域结构图，二级结构用红色、黄色和绿色标注(红色为α-螺旋，黄色为β-链，绿色为loops环)。Figure1.2StructuresofhumanPTPscatalyticdomainsdividedbyfamily/subfamily,andcoloredbysecondarystructure(α-helicesinred,β-strandsinyellow,loopsingreen).
蛋白酪氨酸磷酸酶选择性抑制剂的研究4的X-射线晶体结构。其中SHP-2的PTP结构域由9个α螺旋和14个β链组成。约100个氨基酸构成的保守序列在SHP-2磷酸酶的N端，另外在C端含有催化磷酸酶的结构域。据报道，PTPN11基因的突变会导致肺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、皮肤癌和宫颈癌等癌症[28]。在上述癌症中，可观察到SHP-2的表达水平明显升高。目前科研人员已将其视为治疗癌症的一个靶点，希望通过开发有效的SHP-2抑制剂来减少肿瘤细胞的生长和转移[29]。图1.3SHP-2的X-射线晶体结构图（红色部分为N-SH2、绿色部分为C-SH2、蓝色部分为PTP结构域）。Figure1.3TheX-raycrystalstructureofSHP-2(theN-SH2inred,C-SH2ingreenandPTPdomainsinblue).2006年，美国南佛罗里达大学医学院的JieWu课题组通过对美国国家癌症研究所设立的多样性化学文库的筛选，首次成功鉴定出能有效抑制SHP-2的抑制剂NSC-87877（1-1）[30]，其IC50值为0.318μM，如图1.4所示。在该项工作中，NSC-87877对SHP-2的抑制作用强于PTP1B、HePTP、DEP1、CD45和LAR，但与SHP-1的抑制效果一样。此外，该项研究还首次提出SHP-2参与生长因子刺激的ERK1/2激活的理论。这为SHP-2机制的研究开辟了一条新的途径。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Exploration of Zinc（Ⅱ） Complexes as Potent Inhibitors Against Protein Tyrosine Phosphatase 1B[J]. LI Xinhua,YUAN Caixia,LU Liping,ZHU Miaoli,XING Shu,FU Xueqi. Chemical Research in Chinese Universities. 2019(02)
博士论文
[1]大鼠肝细胞铜配合物结合的蛋白质组的研究[D]. 贾宇琦.山西大学 2017
[2]α-氨基膦酸N衍生物及铜配合物抑制PTPs的研究[D]. 王清明.山西大学 2012
本文编号：3224642
【文章来源】：山西大学山西省
【文章页数】：165 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
人PTPs分类图，编码单个PTP的基因在PTP名称后的括号中显示
蛋白酪氨酸磷酸酶选择性抑制剂的研究2图1.1人PTPs分类图，编码单个PTP的基因在PTP名称后的括号中显示。本论文中所讨论的PTPs用斜体和粗体突出。Figure1.1ClassificationofhumanPTPs.ThegeneencodingindividualPTPisshowninparenthesisafterthePTPname.PTPsdiscussedinthisthesisarehighlightedinitalicandboldfont.图1.2按家族/亚家族划分的人PTPs催化域结构图，二级结构用红色、黄色和绿色标注(红色为α-螺旋，黄色为β-链，绿色为loops环)。Figure1.2StructuresofhumanPTPscatalyticdomainsdividedbyfamily/subfamily,andcoloredbysecondarystructure(α-helicesinred,β-strandsinyellow,loopsingreen).
蛋白酪氨酸磷酸酶选择性抑制剂的研究4的X-射线晶体结构。其中SHP-2的PTP结构域由9个α螺旋和14个β链组成。约100个氨基酸构成的保守序列在SHP-2磷酸酶的N端，另外在C端含有催化磷酸酶的结构域。据报道，PTPN11基因的突变会导致肺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、皮肤癌和宫颈癌等癌症[28]。在上述癌症中，可观察到SHP-2的表达水平明显升高。目前科研人员已将其视为治疗癌症的一个靶点，希望通过开发有效的SHP-2抑制剂来减少肿瘤细胞的生长和转移[29]。图1.3SHP-2的X-射线晶体结构图（红色部分为N-SH2、绿色部分为C-SH2、蓝色部分为PTP结构域）。Figure1.3TheX-raycrystalstructureofSHP-2(theN-SH2inred,C-SH2ingreenandPTPdomainsinblue).2006年，美国南佛罗里达大学医学院的JieWu课题组通过对美国国家癌症研究所设立的多样性化学文库的筛选，首次成功鉴定出能有效抑制SHP-2的抑制剂NSC-87877（1-1）[30]，其IC50值为0.318μM，如图1.4所示。在该项工作中，NSC-87877对SHP-2的抑制作用强于PTP1B、HePTP、DEP1、CD45和LAR，但与SHP-1的抑制效果一样。此外，该项研究还首次提出SHP-2参与生长因子刺激的ERK1/2激活的理论。这为SHP-2机制的研究开辟了一条新的途径。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Exploration of Zinc（Ⅱ） Complexes as Potent Inhibitors Against Protein Tyrosine Phosphatase 1B[J]. LI Xinhua,YUAN Caixia,LU Liping,ZHU Miaoli,XING Shu,FU Xueqi. Chemical Research in Chinese Universities. 2019(02)
博士论文
[1]大鼠肝细胞铜配合物结合的蛋白质组的研究[D]. 贾宇琦.山西大学 2017
[2]α-氨基膦酸N衍生物及铜配合物抑制PTPs的研究[D]. 王清明.山西大学 2012
本文编号：3224642
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