基于小分子极化的分子对接及基于结构的药物设计

发布时间：2021-10-08 00:19

　　分子对接主要用于评价两个或多个分子间的结合模式及相互作用能,一般采用半柔性对接的方式来分析靶标-小分子配体间的结合,即对接过程中受体构象固定,只允许配体构象在一定程度上发生改变,这种方法在保证分子对接精度的同时兼顾了计算效率。传统的分子对接主要是基于非极化力场来评价蛋白-配体相互作用,可以发现对于含静电相互作用较多的体系,非极化力场很难准确描述蛋白-配体间的静电相互作用,所描述的静电相互作用往往不可靠甚至是错误的。鉴于此,基于化合物中极性基团开发了小分子的可极化键模型（Effective Polarizable Bond,EPB）并将其应用于分子对接中。该方法首先从现有化合物数据库中总结归纳出13类极性基团,然后构建合适的分子模型,采用分子模拟来获取足够的分子构象。对每一构象,分别在气相和液相下进行量子化学计算,从而得到极性键的可极化键参数,并将其应用于分子对接中。首先对38个蛋白-配体的复合结构,基于Glide SP方法进行分子对接（OPLS₂005 Dock）和在OPLS₂005Dock基础上,通过配体周围5?范围内的蛋白环境重新计算小分... 

【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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-1“锁钥模型”和“诱导学说”

华东师范大学博士学位论文6计且不受现有小分子数据库的限制，而MDVS方法是基于靶标结合口袋处的结合位点信息，采用数据库搜索的方式筛选出与靶标形成相互作用的分子，为后期的生化实验提供小分子先导化合物，其流程图如1.3-1所示。图1.3-1基于分子对接的虚拟筛选流程基于分子对接的虚拟筛选一般步骤如下：(1)靶标(一般为蛋白质)结构的预处理。蛋白的结构一般从RCSBPDB[112,113]数据库下载，其结构主要通过X-射线衍射技术(X-Ray)[27-29]和核磁共振法(NMR)[24-26]等手段获取，结构信息中可能存在原子/残基缺失以及不正确的键连信息。为此，首先应对下载的蛋白结构进行预处理，包括：补全原子/残基/链信息，确定残基的质子化状态(包括半胱氨酸、组氨酸、天冬氨酸和组氨酸等残基的金属配体的离子化状态)，确定精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、赖氨酸和谷氨酸中酸或碱的离子化状态。(2)确定结合位点。若下载晶体结构包含配体小分子，则可以依据小分子的

华东师范大学博士学位论文10化合物库，并通过骨架迁移的方式来增强分子的选择性、降低其毒副作用，这一过程称之为基于配体的虚拟筛眩当已知受体的三维结构时，首先对小分子数据库进行成药性分析，然后结合分子对接搜索小分子数据库来实现分子的筛眩优化过程中，首先通过药效团分析来筛选分子，然后通过分子动力学模拟进行构象采样，从而获取化合物的低能构象。通常将基于分子对接和打分函数来预测靶标-配体相互作用模式及二者间结合能的过程称为基于结构的虚拟筛眩图2.1-1虚拟筛选的一般流程本章工作主要涉及到基于蛋白-配体分子对接的虚拟筛选(流程图如1.3-1)，也可以理解为基于结构的虚拟筛眩计算方法的发展和计算机计算效率的提升，使得计算机辅助药物设计(Computer-AidedDrugDesign,CADD)[200-206]方法在早期药物发现中起着至关重要的作用。如已被批准的上市的药物茚地那韦、卡托普利和利托那韦等的早期研发得益于CADD的应用，分子对接作为CADD方法的一项普遍技术，深受CADD工作者的青睐，主要用于评价蛋白-配体之间的亲和

【参考文献】：
期刊论文
[1]人参β-香树素合成酶同源模建及高通量虚拟筛选抑制剂的研究[J]. 詹冬玲,王嵩,韩葳葳,刘景圣.  化学学报. 2012(03)
[2]极光激酶A抗癌抑制剂的高通量筛选及对接研究[J]. 杨锐,韩葳葳,王嵩.  化学学报. 2011(12)



本文编号：3423064