吗啡类生物碱可待因的全合成研究

发布时间：2017-05-04 02:10

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【摘要】：吗啡是从鸦片中分离得到的生物碱,作为一种麻醉剂及镇痛药物被人们广泛使用,但具有成瘾性。1925年吗啡的化学结构首次正式确定,天然的(-)-morphine是具有五个环稠合而成的复杂立体结构分子,其含有一个五元二氢呋喃环,一个含氮的桥环,五个连续的手性中心,其中一个是苄位的季碳中心。建立一个含芳环的季碳手性中心在化学合成领域中一直是一个难点,除此之外吗啡本身的独特刚性结构使得其的全合成工作极具挑战性。吗啡是合成化学家们心中极具重要意义的合成目标。迄今已有超过三十条关于吗啡及其衍生物的合成路线被报道。其中不乏大量新的有效的合成方法和新颖的合成策略,但仍没有一条经济普适的路线用于吗啡的大规模制备。发展出更为新颖高效的合成方法来合成吗啡类生物碱及其类似物依旧是现代有机合成化学家的一项重要而艰巨的任务。本论文以分子内烷基化反应构建含芳基季碳中心,探索了分子内C-H活化的新方法来构建吗啡骨架的B环,发展了串联环合方法构建吗啡的苯并二氢呋喃环,通过一系列的研究,共用18步,以5.0%的总收率完成了天然产物可待因(±)-Codeine的全合成,该化合物脱甲基即可获得吗啡,在整个合成路线中未使用保护基。本论文共分为三章。第一章主要介绍吗啡类生物碱的结构特征、合成意义、生源合成途径及其合成的研究进展,其中着重介绍了一些代表性的全合成工作。第二章是对吗啡类生物碱可待因的全合成研究。从商品化原料苯硼酸的衍生物出发,经分子内烷基化构建含芳基季碳中心,经选择性环氧化引入吗啡骨架C环官能团,继而串联环合反应构筑苯并二氢呋喃环,之后用分子内C-H烯基化反应构建吗啡B环,并确立了吗啡的基本骨架,在未使用保护基的条件下完成了天然产物可待因(±)-Codeine的全合成。第三章为论文中相关化合物的制备方法及谱图数据。
【关键词】：吗啡 可待因 分子内C-H活化 无保护基 全合成
【学位授予单位】：云南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：O629.3
【目录】：

• 摘要3-4
• 图文摘要4-5
• Abstract5-9
• 第一章 吗啡类生物碱的全合成研究进展9-45
• 1.1 前言9-10
• 1.2 吗啡结构及其合成意义10-13
• 1.3 吗啡及其类生物碱的合成13-38
• 1.3.1 生源途径启发的吗啡合成13-20
• 1.3.2 自由基反应作为关键步骤的吗啡全合成20-22
• 1.3.3 Heck反应为关键步骤的吗啡全合成22-28
• 1.3.4 钯催化分子内溴苯与芳基的偶联反应为关键步骤的类吗啡生物碱全合成28-29
• 1.3.5 DA反应为关键步骤的吗啡全合成29-32
• 1.3.6 Claisen重排反应为关键步骤的吗啡全合成32-35
• 1.3.7 分子内酚氧化烷基化反应为关键步骤的吗啡全合成35-37
• 1.3.8 3+2环加成作为关键步骤的吗啡全合成37-38
• 1.4 结论及展望38-40
• 参考文献40-45
• 第二章 吗啡类生物碱可待因codeine的全合成研究45-112
• 2.1 引言45-49
• 2.2 吗啡类生物碱可待因codeine的全合成研究-路线一49-75
• 2.2.1 可待因codeine的逆合成分析-路线一49-75
• 2.2.1.1 中间体化合物227和224的合成51-52
• 2.2.1.2 中间体化合物223的合成52
• 2.2.1.3 由中间体化合物223合成含芳环手性季碳的探索52-55
• 2.2.1.4 通过分子间模型反应合成含芳环手性季碳的探索55-57
• 2.2.1.5 中间体化合物239的合成57-58
• 2.2.1.6 中间体化合物243的合成58-59
• 2.2.1.7 中间体化合物245a和245b的合成59-60
• 2.2.1.8 用化合物243合成含芳环手性季碳的探索60-61
• 2.2.1.9 碱性条件下进行合成化合物246a的尝试61-65
• 2.2.1.10 化合物246a脱缩醛保护的尝试65-67
• 2.2.1.11 用化合物251合成吗啡骨架中的BD环的探索67-69
• 2.2.1.12 用化合物256合成吗啡骨架中的BD环的探索69-70
• 2.2.1.13 关键中间体246c的合成70-72
• 2.2.1.14 中间体化合物260的合成72-73
• 2.2.1.15 从化合物260出发合成吗啡的探索73-75
• 2.2.2 小结75
• 2.3 吗啡类生物碱可待因codeine的全合成中C环官能团化的探索75-81
• 2.3.1 可待因codeine的逆合成分析-路线二75-81
• 2.3.1.1 中间体化合物274的合成77
• 2.3.1.2 从化合物274合成二氢呋喃E环的尝试77-79
• 2.3.1.3 从化合物275合成二氢呋喃E环的尝试79-81
• 2.3.2 小结81
• 2.4 碳氢活化构筑可待因codeine B环的研究81-84
• 2.4.1 可待因C环引入双键的尝试81-84
• 2.4.1.1 化合物283的合成82-83
• 2.4.1.2 从化合物283利用C-H活化的方法构筑吗啡骨架中B环的尝试83-84
• 2.4.2 小结84
• 2.5 吗啡类生物碱可待因codeine的全合成研究-路线三84-103
• 2.5.1 可待因codeine的逆合成分析-路线三84-101
• 2.5.1.1 中间体化合物292的合成85-87
• 2.5.1.2 从化合物292构筑吗啡骨架中二氢呋喃E环的尝试87
• 2.5.1.3 中间体化合物278的合成87-89
• 2.5.1.4 从化合物278构筑吗啡骨架中二氢呋喃E环的尝试89-90
• 2.5.1.5 从酰胺化合物290b构筑吗啡骨架中BD环的尝试90-91
• 2.5.1.6 从甲酯化合物290a构筑吗啡骨架中D环的尝试91-92
• 2.5.1.7 从甲酯化合物290a探索C-H活化的尝试92-96
• 2.5.1.8 中间体化合物300的制备96-98
• 2.5.1.9 中间体化合物301的制备98
• 2.5.1.10 中间体化合物302的制备98-99
• 2.5.1.11 制备中间体化合物302的优化99-100
• 2.5.1.12 中间体化合物303的制备100
• 2.5.1.13 目标化合物可待因2的制备100-101
• 2.5.2 小结101-103
• 2.6 吗啡类生物碱可待因codeine的不对称全合成探索103-107
• 2.6.1 探索不对称催化的方式实现乙烯基格氏试剂1,4-加成103-104
• 2.6.2 叔丁基亚磺酰胺作为手性辅基实现乙烯基格氏试剂1,4-加成的探索104-106
• 2.6.3 小结106-107
• 2.7 结论107-109
• 参考文献109-112
• 第三章 实验部分112-134
• 3.1 仪器和试剂112
• 3.2 实验操作及实验数据112-134
• 附录Ⅰ 部分缩略语134-135
• 附录Ⅱ 部分化合物谱图135-154
• 博士期间已发表的研究论文154-155
• 致谢155

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本文编号：344199