基于喹喔啉酮结构的多功能醛糖还原酶抑制剂的设计与合成

发布时间：2017-05-14 11:01

  本文关键词：基于喹喔啉酮结构的多功能醛糖还原酶抑制剂的设计与合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：糖尿病是一种以高血糖为首要症状的常见流行病,它是由胰岛功能减退、胰岛素抵抗等引发的一系列代谢紊乱综合征。若人体长期处于高血糖状态下可能诱发多种慢性并发症,主要表现为白内障、视网膜病变、神经病变、肾脏病变和动脉粥样硬化等。研究和开发防治糖尿病并发症的有效药物已成为当今国际医药学界面临的主要挑战之一。大量的研究证据表明,多元醇通路中的山梨醇蓄积及其下游的一系列氧化应激反应的发生是糖尿病并发症的主要成因。醛糖还原酶抑制剂能够抑制山梨醇的异常积累、并间接抑制氧化应激,从而发展为糖尿病并发症的治疗药物。但是仅仅通过抑制山梨醇的积累似乎不足以应对所有类型的糖尿病并发症,而同时抑制山梨醇积累和氧化应激将是提高药效、应对各种组织病变的可行方案,也是糖尿病并发症治疗药物创制的关键。因此,本论文的研究目标是聚焦于醛糖还原酶抑制和直接抗氧化这两种功能的一体化组装,由此设计合成新型多功能醛糖还原酶抑制剂,这种多功能性将使其具有发展成为高效糖尿病并发症治疗药物的巨大潜力。本论文在综合分析喹喔啉类化合物的药物化学特性和最新研究成果的基础上,选择以喹喔啉类结构为母核进行新型醛糖还原酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究。论文以喹喔啉为母核结构,通过喹喔啉母核C3位侧链和母核结构苯环上不同取代基的改变,设计了三种不同系列的喹喔啉衍生物。进而,通过Suzuki、Negishi、Heck等偶联反应实现了设计目标物的合成。最终,研究了这些化合物对醛糖还原酶(ALR2)、醛还原酶(ALR1)的抑制活性、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基清除能力、以及脂质过氧化物的体外和体内抑制活性,并分析了这些化合物的构效关系。而且,使用分子模拟方法对合成化合物及其生物活性进行了分析和论证。合成的系列化合物中,大多数的2-(3-(2,4-二羟基苯基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸类化合物(39a-g)表现出显著的的ALR2抑制活性(IC50值在0.032-0.397μM之间)和良好的ALR1选择性(IC5010μM)。其中,2-(3-(2,4-二羟基苯基)-7-氟-2氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(39b)活性最高,IC50值为0.032μM,高于目前唯一的上市药物epalrestat(IC50=0.084μM)。虽然这类化合物C3位侧链上都含有两个酚羟基,但是它们并没有表现出很强的抗氧化活性。然而,2-(3-(4-羟基苯乙烯基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸类化合物41a-b和41d不仅表现出较强的ALR2抑制活性,更显示出很强的DPPH自由基清除能力和抑制脂质过氧化物的能力。尤其是化合物2-(3-(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)-2氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(41d),它在浓度为100μM时,其抗氧化活性和经典抗氧化剂Trolox相当。研究结果表明这类化合物具有清除氧化应激的强大功效,实现了醛糖还原酶抑制剂的多功能组装。构效关系研究认为对羟基苯乙烯这一结构单元对于喹喔啉化合物在提高抗氧化活性方面具有重要意义。分子模拟结果清晰地反映了化合物41d与ALR2的结合方式,并解释了合成化合物的高活性和高选择性。通过本论文的研究,成功实现了抗氧化活性和醛糖还原酶抑制活性的有机融合,增强了这类合成化合物抵抗糖尿病并发症的潜能。
【关键词】：醛糖还原酶抑制剂 喹喔啉 抗氧化 构效关系 分子对接
【学位授予单位】：北京理工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TQ460.1
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 第1章 绪论11-25
• 1.1 引言11
• 1.2 糖尿病及其并发症11-12
• 1.3 糖尿病并发症发病机理及其治疗药物12-19
• 1.3.1 醛糖还原酶抑制剂13-16
• 1.3.2 抗氧化剂16-19
• 1.4 喹喔啉衍生物的生物活性19-21
• 1.4.1 抗肿瘤作用19-20
• 1.4.2 磷酸二酯酶抑制剂20
• 1.4.3 消炎作用20-21
• 1.4.4 抗血栓作用21
• 1.5 研究意义及主要研究内容21-25
• 1.5.1 研究意义21-23
• 1.5.2 主要研究内容23-25
• 第2章 喹喔啉类醛糖还原酶抑制剂的设计与合成25-68
• 2.1 引言25
• 2.2 喹喔啉衍生物合成的路线设计25-26
• 2.3 喹喔啉类化合物的合成26-28
• 2.3.1 喹喔啉母体的合成26
• 2.3.2 喹喔啉类目标化合物的合成26-28
• 2.4 本章小结28-29
• 2.5 实验部分29-68
• 2.5.1 实验试剂与仪器29-30
• 2.5.2 化合物的合成与表征30-68
• 第3章 喹喔啉化合物的生物活性研究68-87
• 3.1 引言68
• 3.2 喹喔啉衍生物的生物活性68-76
• 3.2.1 喹喔啉衍生物的酶抑制活性68-71
• 3.2.2 喹喔啉衍生物的体外抗氧化活性71-74
• 3.2.3 喹喔啉衍生物的体内抗氧化活性74-76
• 3.3 本章小结76
• 3.4 实验部分76-87
• 3.4.1 实验试剂与仪器76-78
• 3.4.2 醛糖还原酶抑制活性实验78-83
• 3.4.3 DPPH法测定化合物抗氧化活性83-84
• 3.4.4 MDA法测定化合物抗氧化活性84-87
• 第4章 喹喔啉化合物与醛糖还原酶的分子模拟研究87-91
• 4.1 引言87
• 4.2 研究背景87-88
• 4.3 结果与讨论88-90
• 4.3.1 PDB文件的选择88
• 4.3.2 分子模拟结果分析88-90
• 4.4 本章小结90-91
• 第5章 结论91-93
• 参考文献93-105
• 附录105-141
• 攻读学位期间发表论文与研究成果清单141-142
• 致谢142

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  本文关键词：基于喹喔啉酮结构的多功能醛糖还原酶抑制剂的设计与合成，，由笔耕文化传播整理发布。

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