双膦酸盐和5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱的合成、工艺、结构及性质研究

发布时间：2017-05-21 08:05

  本文关键词：双膦酸盐和5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱的合成、工艺、结构及性质研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：双膦酸盐是理想的抑制骨吸收的活性药物,能有效治疗骨质疏松症及恶性肿瘤所导致的高钙血症、多发性骨髓瘤、实体瘤的骨转移、变形性骨炎等疾病,被认为是最有发展前景对骨吸收最强的抑制剂之一；而唑来膦酸是目前同类药物中作用最强的双膦酸盐药物,因此论文的第一部分研究了唑来膦酸的工艺改进和新型双膦酸盐的合成。由于1,2,4-三唑类席夫碱化合物的高效杀菌活性一直备受药物学家和化学家的重视,为寻找新的更高活性1,2,4-三唑席夫碱衍生物,论文的第二部分设计合成了新型5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱化合物,期待因5-乙氧羰基的引入导致新型1,2,4-三唑席夫碱衍生物显示更优异的生物活性。一、通过对国内外文献中唑来膦酸的合成方法及工艺进行分析对比,得到以咪唑和氯乙酸乙酯为原料,KI/K2CO3为促进剂、四丁基溴化铵Bu4NBr为相转移催化剂合成了咪唑乙酸乙酯,水解成盐得咪唑乙酸盐酸盐,再与三氯氧磷和磷酸反应水解得到唑来膦酸的优化路线；探讨了各步反应溶剂和N-烷基化反应条件对唑来膦酸工艺的影响,结果表明采用甲苯、95%7,醇、85%磷酸为三步反应溶剂,N-烷基化反应在65℃-70℃,4.5h-5.Oh的优化条件时产物的收率高,得到了易实现工业化的唑来膦酸合成工艺,具有前后处理操作更加合理和简便,且溶剂毒性和成本低,总收率(Y-51%)较高的优点；对培养的咪唑乙酸盐酸盐单晶测定其晶体结构并进行量子化学计算,得出该晶体属正交晶系,空间群为P2(1)2(1)2(1)/n,整个分子由咪唑乙酸阳离子和氯离子构成,其一维链状结构有氢键参与,三维结构靠范德华引力和静电引力形成。红外光谱与实际测定值相符,化合物的HOMO轨道主要氯离子贡献,而LUMO主要由乙酸基提供；同时在研究唑来膦酸的基础上合成了1,2,4-三唑乙酸双膦酸盐和氨基酸双膦酸盐衍生物。二、合成了36个新型1,2,4-三唑席夫碱衍生物,反应采用无水乙醇为溶剂,无需醋酸合成席夫碱收率较高,操作简便、无需高温蒸馏更加节能；通过外观、熔点、元素、IR、1H NMR、13C NMR、HRMS、DSC/TG等确证其结构,得到产物均为固体,不溶于水,含5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱相比5-巯基-1,2,4-三唑席夫碱在有机溶剂中的溶解性增强而熔点大大降低；对培养得到的3-甲基-4-(3-硝基苯亚甲基氨基)-5-乙氧羰基甲硫基-1,2,4-三唑(h)和3-甲基-4-(4-羟基-苯亚甲基氨基)-5-乙氧羰基甲硫基-1,2,4-三唑(k)两个席夫碱的单晶进行晶体结构的测定并解析,得出h晶体属单斜晶系,空间群为P2(1)／c,k晶体属正交晶系,空间群为P2(1)2(1)2(1)/n,h和k分子结构中的三唑环和苯环都几乎在同一平面上,h分子依靠两类C—H…N和C—H…O共6个氢键连接得到其晶体结构堆积图,k分子依靠四类C-H…S、C-H…N、C-H…O、N-H…O共7个氢键连接得到其晶体结构堆积图；初步测定了38种化合物对四种植物病原菌的室内杀菌活性,结果表明含5-乙氧羰基比对应结构不含5-乙氧羰基的1,2,4-三唑席夫碱抑菌性能更加优越,当5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱化合物结构中芳环上的取代基x为氟、氯、溴基团时对四种植物病原菌的抑菌活性较高,X为2,4-二硝基时对四种病原菌的抑菌效果最优,其EC95均优于对照原药三唑酮。
【关键词】：双膦酸盐 工艺 晶体结构 5-乙氧羰基-1 2 4-三唑席夫碱 生物活性
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TQ460.1
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-10
• 第一章 绪论10-28
• 1.1 引言10
• 1.2 双膦酸盐衍生物的发展概况10-24
• 1.2.1 研究背景及作用机理10-12
• 1.2.2 双膦酸盐的研究概况及合成方法12-16
• 1.2.3 唑来膦酸的研究进展16-21
• 1.2.4 氨基酸双膦酸盐的研究进展21-22
• 1.2.5 研究的主要内容和意义22-23
• 1.2.6 后序及引子23-24
• 1.3 1,2,4-三唑类席夫碱化合物的研究进展24-28
• 1.3.3 研究的主要内容与意义27-28
• 第二章 双膦酸盐的合成及工艺改进28-55
• 2.1 实验仪器和试剂28-29
• 2.2 唑来膦酸合成及工艺改进29-36
• 2.2.1 唑来膦酸合成路线及工艺流程图29-31
• 2.2.2 唑来膦酸的合成31-33
• 2.2.3 唑来膦酸工艺的改进33-36
• 2.3 咪唑乙酸盐酸盐的晶体结构36-42
• 2.3.1 晶体结构的测定36-37
• 2.3.2 计算方法37
• 2.3.3 结果与讨论37-42
• 2.4 双膦酸盐衍生物的合成42-53
• 2.4.1 1,2,4-三唑双膦酸盐的合成42-47
• 2.4.2 氨基酸双膦酸盐的合成47-53
• 2.5 小结53-55
• 第三章 3-甲基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱的合成、结构及性质研究55-97
• 3.1 实验仪器及试剂55-56
• 3.2 3-甲基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱的合成56-61
• 3.2.1 合成原理及工艺流程56-57
• 3.2.2 实验方法57-61
• 3.3 3-甲基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱的结构表征61-73
• 3.3.1 化合物a～p的结构表征61-66
• 3.3.2 5-乙氧羰基甲硫基-1,2,4-三唑席夫碱图谱分析66-73
• 3.4 化合物h和k的单晶结构解析73-79
• 3.4.1 化合物h的单晶结构及解析73-76
• 3.4.2 化合物k的单晶结构及解析76-79
• 3.5 3-甲基-5-巯基-1,2,4-三唑席夫碱的合成及表征79-85
• 3.5.1 合成路线及工艺流程79-80
• 3.5.2 实验方法80-81
• 3.5.3 化合物4的结构表征81-82
• 3.5.4 代表性1,2,4-三唑席夫碱化合物的图谱解析82-85
• 3.6 两类1,2,4-三唑席夫碱化合物熔点比较85-86
• 3.7 1,2,4-三唑席夫碱化合物及中间体的抑菌活性测试86-95
• 3.7.1 菌种和培养基及样品溶液的准备86-87
• 3.7.2 平板接菌87
• 3.7.3 数据处理87-93
• 3.7.4 化合物抑菌测试结果与讨论93-95
• 3.8 小结95-97
• 第四章 4-氨基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱的合成、结构及性质研究97-116
• 4.1 实验仪器及试剂97
• 4.2 4-氨基5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱的合成97-99
• 4.2.1 合成路线及工艺流程图97-98
• 4.2.2 实验方法98-99
• 4.3 4-氨基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫碱的结构表征99-109
• 4.3.1 化合物a_0～n_0的结构表征99-104
• 4.3.2 1,2,4-三唑席夫碱化合物图谱分析104-109
• 4.4 两类1,2,4-三唑席夫碱化合物熔点比较109
• 4.5 4-氨基-5-乙氧羰基1,2,4-三唑席夫碱的抑菌活性测试109-114
• 4.5.1 菌种和培养基及样品溶液的准备109
• 4.5.2 实验操作109
• 4.5.3 数据处理109-113
• 4.5.4 化合物抑菌测试结果与讨论113-114
• 4.6 小结114-116
• 结论与展望116-119
• 参考文献119-129
• 攻读博士学位期间取得的科研成果129-130
• 致谢130-131
• 作者简介131

【参考文献】

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本文编号：383038