基于吸电子基取代乙酰胺衍生物的杂环合成

发布时间：2017-08-29 20:32

  本文关键词：基于吸电子基取代乙酰胺衍生物的杂环合成

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【摘要】：吸电子基取代乙酰胺衍生物是有机化学中一类常用的重要反应中间体,酰胺上可引入多种N-取代基,而其活泼亚甲基能转化为重氮、碘苯叶立德、肟等官能团,形成新的反应活性中间体,进行分子内或分子间反应,最终生成新的有机合成、药物合成中间体。本文以吸电子基取代乙酰胺衍生物为原料,开发了合成1,3,5-环庚三烯、3-氰基-2-乙酰氧基吲哚、吲哚-2-酮-3-甲酰胺二氟化硼络合物、3-(1-羟基亚烷基)吲哚及1,4,2,5-二VA二嗪衍生物的方法。首先,以氰基乙酰苄胺为原料,分别以重氮化合物及碘苯叶立德为卡宾前体,在铜(Ⅱ)催化剂的作用下进行分子内Buchner反应合成3-氧代-1,2,3,3a-四氢环庚[c]吡咯。重氮乙酰苄胺在过渡金属催化下发生分子内Buchner反应生成5,7-双环产物——3-氧代-1,2,3,3a-四氢环庚[c]吡咯。α-无取代,α-乙酰基,α-烷氧酰基,α-芳基取代的重氮乙酰苄胺发生的分子内Buchner反应可以合成相应的5,7-双环产物,然而,在反应的过程中,还会发生脂肪或芳香C-H插入反应,生成β-内酰胺,γ-内酰胺,和δ-内酰胺产物,所以这些反应的化学选择性很差。本文通过引入氰基为α-取代基,通过氰基与芳基的π-π堆积效应以及利用氰基卡宾基团较小、氰基与金属卡宾共平面等特点,控制了反应的化学选择性,使分子内Buchner反应专一进行。该方法使用的是铜催化剂,反应产率高,因此反应经济实惠。其中,重氮的方法产率相对较高,碘苯叶立德的方法由于使用的是“一锅法”,因此更方便操作,且碘苯叶立德毒性小,更加绿色环保。其次,以重氮氰基乙酰苯胺为原料、Cu(acac)2为催化剂,合成3-氰基吲哚酮,由于3-氰基吲哚酮极性大,因此将其在碱及乙酰氯作用下转化为3-氰基-2-乙酰氧基吲哚。当以BF3·OEt2为催化剂时,生成的3-氰基吲哚酮的氰基会发生进一步转化生成酰胺,其羰基与吲哚酮的羰基与硼络合,最终得到吲哚-2-酮-3-甲酰胺的二氟化硼络合物,利用该法合成了一系列三元及多元环的β-二羰基化合物的二氟化硼络合物。再者,以烷(芳)酰基重氮乙酰苯胺为原料发展一种水相合成3-(1-羟基亚烷基)吲哚酮的方法。3-(1-羟基亚烷基)吲哚酮是抗风湿药替尼达普等药物的核心结构单元,它还是重要的有机合成中间体。前人采用烷(芳)酰基重氮乙酰苯胺为原料的方法合成3-(1-羟基亚烷基)吲哚酮时,采用的是Rh、Ru、Ag贵重金属催化剂,并使用苯、1,4-二氧六环等毒性较大的有机溶剂,严重限制了该反应的应用。本文采用水为溶剂进行水相合成,并没有得到卡宾对水进行O-H插入的产物,且无需氮气保护,操作方便。在催化剂方面,使用廉价的易溶于水的Cu(NO3)2·3H2O为催化剂进行该反应,产率高达91%。最后,以硝基乙酰苯胺、硝基苯乙酮原料,通过串联反应合成1,4,2,5-二VA二嗪衍生物。该反应先是以亚硝酸钠、浓硫酸对活泼亚甲基进行亚硝化生成肟,然后得到的肟中间体直接进行分子间的加成消除反应,脱去两分子的亚硝酸,生成产物。该法利用的是串联反应,反应中间体无需分离直接进行下一步反应,克服了传统的氧化腈二聚法合成1,4,2,5-二VA二嗪路线长、操作繁琐、化学选择性差的缺点。另外在合成原料硝基乙酰苯胺上,首次采用DCC/DMAP直接对硝基乙酸、二级芳胺进行缩合制备而成。以上几种方法学,具有诸多优点。首先,所有的方法原料易得,都可以通过相应的取代乙酰基衍生物与胺反应制备得到。其次,反应产率高,这几种方法最高产率至少能达到60%以上。第三,化学选择性都很专一,几乎没有副产物生成。第四,使用的催化剂都是廉价金属催化剂,因此非常经济可行。最后,所有的反应都易于操作,大部分反应都无需使用氮气保护。综上所述,本文主要采用吸电子基取代的乙酰胺衍生物,通过重氮、碘苯叶立德、肟中间体,开发出1,3,5-环庚三烯、3-氰基-2-乙酰氧基吲哚、吲哚-2-酮-3-甲酰胺二氟化硼络合物、3-(1-羟基亚烷基)吲哚及1,4,2,5-二VA二嗪衍生物等几种有机合成中间体的高效可行、操作简便、经济实惠的合成方法。
【关键词】：化学选择性 贵重金属替代 Buchner反应 碘苯叶立德 吲哚酮 二VA二嗪 水相合成 串联反应
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：O626
【目录】：

• 学位论文数据集4-5
• 摘要5-8
• Abstract8-21
• 主要符号表21-24
• 第一章 绪论24-34
• 1.1 介绍24-25
• 1.2 重氮乙酰胺卡宾反应的化学选择性和区域选择性的影响因素25-32
• 1.2.1 催化剂的影响25-27
• 1.2.2 α-取代基的影响27-29
• 1.2.3 N-取代基的影响29-32
• 1.3 小结32
• 1.4 本文研究目标32-34
• 第二章 化学选择专一性的分子内Buchner反应34-62
• 2.1 分子内Buchner反应34-43
• 2.1.1 Buchner反应及其机理34-35
• 2.1.2 重氮乙酰苄胺分子内Buchner反应35-37
• 2.1.3 氰基卡宾37-38
• 2.1.4. 铜催化剂在分子内Buchner反应中的应用38-39
• 2.1.5 以芳基碘叶立德为卡宾前体39-42
• 2.1.5.1 芳基碘叶立德——另一种卡宾前体39-40
• 2.1.5.2 重氮与芳基碘叶立德的比较40-42
• 2.1.5.3 以芳基碘叶立德为卡宾前体研究分子内Buchner反应42
• 2.1.6. 小结42-43
• 2.2 以重氮化合物为卡宾前体进行的分子内Buchner反应43-51
• 2.2.1 原料重氮氰基乙酰胺的合成43
• 2.2.2 催化剂和溶剂的优化43-45
• 2.2.3 反应底物的拓展45-48
• 2.2.4 氰基的转化48-50
• 2.2.5. 结论50-51
• 2.3 以碘苯叶立德为卡宾前体的分子内Buchner反应51-59
• 2.3.1 催化剂、溶剂和碱的优化51-53
• 2.3.2 底物扩展53-56
• 2.3.3 反应的机理研究56-58
• 2.3.4 其它α取代的乙酰苄胺的反应58-59
• 2.3.5 小结59
• 2.4 本章小结59-62
• 第三章 氰基乙酰苯胺合成吲哚衍生物62-70
• 3.1 3-氰基-2-乙酰氧基吲哚的合成62-64
• 3.2 吲哚-2-酮-3-甲酰胺的二氟化硼络合物的合成64-69
• 3.2.1 反应的发现64-65
• 3.2.2 反应条件的优化65-66
• 3.2.3 反应底物的拓展66-67
• 3.2.4 反应机理的研究67
• 3.2.5 BF_2络合物的荧光测试67-69
• 3.2.6 小结69
• 3.3 本章小结69-70
• 第四章 硝酸铜催化的水相合成3-(1-羟基亚烷基)吲哚酮70-82
• 4.1 介绍70-74
• 4.2 反应条件的优化74-75
• 4.3 反应底物的拓展75-76
• 4.4 反应机理的研究76-80
• 4.5 本章小结80-82
• 第五章 以串联反应合成1.4,2,5-二VA二嗪衍生物82-92
• 5.1 硝基乙酰胺及1,4,2,5-二VA二嗪衍生物的合成介绍82-85
• 5.2 缩合法制备硝基乙酰苯胺85-87
• 5.3 通过串联的亚硝化、分子间加成消除反应合成1,4,2,5-二VA二嗪87-88
• 5.4 反应机理的研究88-90
• 5.5 其它硝基亚甲基底物的尝试90-91
• 5.6 本章小结91-92
• 第六章 总结论92-96
• 第七章 实验部分96-132
• 7.1 仪器与试剂96
• 7.2 实验操作过程96-99
• 7.2.1 二级胺的制备通法96-97
• 7.2.1.1 还原胺化法96-97
• 7.2.1.2 芳胺与苯硼酸偶联法97
• 7.2.2 氰基乙酰胺的制备97
• 7.2.2.1 DCC/DMAP缩合法97
• 7.2.2.2 氰基乙酰氯/三乙胺法97
• 7.2.3 重氮氰基乙酰胺的制备97-98
• 7.2.4 以重氮化合物为卡宾前体的分子内Buchner反应的通法98
• 7.2.5 以碘苯叶立德为卡宾前体的分子内Buchner反应的通法98
• 7.2.6 3-氰基-2-乙酰氧基吲哚的制备通法98
• 7.2.7 吲哚-2-酮-3-甲酰胺的二氟化硼化合物的制备通法98
• 7.2.8 重氮乙酰乙酰苯胺的制备通法98-99
• 7.2.9 水相合成3-(1-羟基亚烷基)吲哚酮的通法99
• 7.2.10 硝基乙酰芳胺的制备通法99
• 7.2.11 由串联反应合成1,4,2,5-二VA二嗪的通法99
• 7.3 部分中间体、产物的分析数据99-132
• 参考文献132-142
• 附录 部分化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱142-252
• 论文发表情况252-254
• 作者和导师简介254-256
• 致谢256-258
• 附件258-259

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本文编号：755303