嘧啶衍生物的合成及生物活性研究

发布时间：2017-09-02 14:26

  本文关键词：嘧啶衍生物的合成及生物活性研究

  更多相关文章： 嘧啶 酰胺 酰肼 1 3 4-VA二唑 1 3 4-噻二唑 抗烟草花叶病毒 杀虫活性 杀菌活性

【摘要】：嘧啶衍生物是一类重要的杂环化合物,具有杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌、抗炎、抗细菌、抗氧化等广谱的生物活性,广泛应用于医药和农药等领域。将不同类型的具有生物活性的杂环基团引入嘧啶母体中,是发现具有广谱生物活性新先导结构化合物的有效方法之一。本论文在分析嘧啶衍生物的结构特点和活性信息的基础上,以植物真菌、虫害和病毒性病害为研究对象,设计合成了7类含酰胺、1,2,4-VA二唑、1,3,4-VA二唑、1,3,4-噻二唑、酰肼、吡唑酰胺和苯氧基的嘧啶类衍生物(见图1)。对目标化合物进行了结构表征和生物活性测定,将其中抗病毒活性较好的化合物进行了半抑制浓度(EC50)值的测定,并进行了初步的构效关系分析,结论如下:1.以氰基乙酰胺、盐酸乙脒和三氟乙酰乙酸乙酯为起始原料,通过设计合成了7个系列130个嘧啶衍生物,其中酰胺类化合物(I)21个、1,2,4-VA二唑嘧啶类化合物(II)4个、嘧啶酰肼类化合物(III)11个、吡唑嘧啶酰胺类化合物(IV)7个、1,3,4-VA二唑嘧啶硫醚类化合物(V)35个、1,3,4-噻二唑嘧啶硫醚类化合物(VI)25个和嘧啶氧醚类化合物(VII)27个,以上化合物结构都经过了核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外图谱、质谱和元素分析等手段得到了确证。2.对目标化合物V-26进行单晶培养和测试,结构分析表明:该化合物晶体属单斜晶系,空间群为P21/c,晶胞参数a=14.398(8)?,b=11.580(6)?,c=9.779(6)?,α=90°,β=103.407(8)°,γ=90°,μ=0.551 mm-1,V=1586.0(15)?3,Z=4,Dc=1.542 gcm-3,F(000)=752,T=293(2)K,1.45°θ25.99°,最终偏离因子R=0.0904,ωR=0.2207。3.采用生长速率法,以油菜菌核病菌(S.sclerotiorum)、马铃薯晚疫病菌(P.infestans)、水稻纹枯病(T.cucumeris)、小麦赤霉病菌(G.zeae)、辣椒枯萎病菌(F.oxysporum)和苹果腐烂菌(C.mandshurica)为测试对象,在50μg/m L浓度下对部分目标化合物进行了初步抑菌活性筛选,结果表明,大多数化合物对六种病菌具有一定的抑制活性,其中化合物I-1对辣椒枯萎病菌(F.oxysporum)和苹果腐烂菌(C.mandshurica)的抑制率为63.8%和71.3%,均优于对照药剂恶霉灵(58.40%and 57.30%);化合物I-16和I-17对马铃薯晚育(P.infestans)的抑制率为72.0%和59.0%;化合物I-17对油菜菌核(S.sclerotiorum)和水稻纹枯(T.cucumeris)的抑制率为66.7%和67.7%,与对照药剂恶霉灵(77.50%和68.20%)活性相当;化合物VII-3和VII-9油菜菌核病菌(S.sclerotiorum)、小麦赤霉病菌(G.zeae)、辣椒枯萎病菌(F.oxysporum)和苹果腐烂菌(C.mandshurica)的抑制率分别为(73.31%、74.62%、88.85%、83.53%)和(94.25%、78.23%、90.35%、82.90%),具有良好的抑制活性。采用浸叶法和喷雾法以粘虫(Prodenia litura)、斜纹夜蛾(Ostrinia furnacalis)、玉米螟(Pyrausta nubilalis)、红蜘蛛(Spider mite)、蚜虫(Aphis craccivora Koch)和褐飞虱(Nilaparvata lugens)为杀虫活性测试对象,在200μg/m L浓度下对目标化合物进行初步杀虫活性筛选,从测试结果看,部分化合物对六种害虫具有一定的杀虫活性,其中化合物化合物I-15和I-20对玉米螟(Pyrausta nubilalis)的致死率分别为98.3%和100%;化合物IV-4对蚜虫(Pyrausta nubilalis)的致死率为88.9%;化合物IV-2对褐飞虱(Nilaparvata lugens)的致死率为74.6%。采用半叶枯斑法,对目标1,3,4-VA二唑嘧啶类化合物和1,3,4-噻二唑嘧啶类化合物进行了抗烟草花叶病毒(TMV)活性测试,测试结果表明,在500μg/m L浓度下,大多数目标化合物对烟草花叶病毒(TMV)具有较好抑制活性,而两类化合物对TMV都具有较好的抗病毒活性,其中V-14、V-18、VI-5、VI-11和VI-18的EC50值分别为246.48μg/m L、290.98μg/m L、266.21μg/m L、287.05μg/m L和293.59μg/m L,略优于对照药剂宁南霉素的301.83μg/m L;化合物V-8、V-10、V-31、VI-11和VI-21的保护活性分别为62.05%、66.32%、62.03%、67.93%和63.86%,与宁南霉素(66.37%)相当。
【关键词】：嘧啶 酰胺 酰肼 1 3 4-VA二唑 1 3 4-噻二唑 抗烟草花叶病毒 杀虫活性 杀菌活性
【学位授予单位】：贵州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：O626.41
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 缩略词列表10-11
• 第一章 概述11-13
• 第二章 嘧啶衍生物的合成及生物活性研究进展13-43
• 2.1 具有杀菌活性的嘧啶衍生物14-31
• 2.1.1 嘧啶胺类14-21
• 2.1.2 稠杂环类21-24
• 2.1.3 甲氧基丙烯酸酯类24-26
• 2.1.4 嘧啶(硫)醚类26-29
• 2.1.5 其它类嘧啶化合物29-31
• 2.2 具有杀虫活性的嘧啶衍生物活性31-41
• 2.2.1 嘧啶胺类化合物31-35
• 2.2.2 嘧啶(硫)醚类化合物35-37
• 2.2.3 稠杂环嘧啶类化合物37-39
• 2.2.4 其他嘧啶类化合物39-41
• 2.3 本章小结41-43
• 第三章 论文设计思想和目的43-51
• 3.1 研究的目的和意义43
• 3.2 研究思路43-47
• 3.2.1 含酰胺或酰肼嘧啶衍生物的设计思想44-45
• 3.2.2 含吡唑酰胺嘧啶衍生物的设计思想45-46
• 3.2.3 含 1,3,4-VA二唑嘧啶或 1,2,4-VA二唑嘧啶衍生物的设计思想46
• 3.2.4 含 1,3,4-噻二唑嘧啶衍生物的设计思想46-47
• 3.3 目标化合物的合成路线47-51
• 3.3.1 嘧啶酰胺衍生物的合成47-48
• 3.3.2 1,2,4-VA二唑嘧啶化合物的合成48
• 3.3.3 嘧啶酰肼化合物嘧啶化合物的合成III48-49
• 3.3.4 吡唑酰胺嘧啶类化合物的合成IV49
• 3.3.5 1,3,4-VA二唑嘧啶化合物(V)的合成49
• 3.3.6 1,3,4-噻二唑嘧啶化合物(VI)的合成49-50
• 3.3.7 4-苯氧基嘧啶衍生物(VII)的合成50-51
• 第四章 2-甲基嘧啶衍生物I-VII系列的合成51-107
• 4.1 仪器与试剂51
• 4.2 实验操作51-106
• 4.2.1 嘧啶类中间体的制备51-54
• 4.2.1.1 ((二甲胺基)甲烯基)丙二腈(M2)的制备51-52
• 4.2.1.2 2-甲基4氨基5氰基嘧啶(M3)的制备52
• 4.2.1.3 2-甲基4胺基-N-羟基-嘧啶5羰酰亚胺(M4)的制备52-53
• 4.2.1.4 2-甲基4氨基-嘧啶5甲酸(M5)的制备53
• 4.2.1.5 2-甲基4氨基5嘧啶甲酸甲酯(M6)和 2-甲基4氨基5嘧啶甲酸乙酯(M7)的制备53-54
• 4.2.1.6 2-甲基4胺基嘧啶5甲酰肼的制备54
• 4.2.2 吡唑酸中间体的制备54-57
• 4.2.2.1 3-氯2肼基吡啶的制备54-55
• 4.2.2.2 1-(3-氯吡啶2基)3羟基-4,5-二氢-1H-吡唑5甲酸乙酯的制备55
• 4.2.2.3 1-(3-氯吡啶2基)3氯-4,5-二氢-1H-吡唑5甲酸乙酯的制备55-56
• 4.2.2.4 3-氯1(3-氯吡啶基) -1H-吡唑5甲酸乙酯的制备56-57
• 4.2.2.5 3-氯1(3-氯吡啶基) -1H-吡唑5甲酸的制备57
• 4.2.3 4-苯氧基嘧啶中间体的制备57-59
• 4.2.3.1 4-羟基2甲基6三氟甲基嘧啶的制备57-58
• 4.2.3.2 2-甲基4氯6三氟甲基嘧啶的制备58
• 4.2.3.3 4-((2-甲基6(三氟甲基)嘧啶4)氧基)苯胺58-59
• 4.2.4 目标化合物I的合成59-66
• 4.2.4.1 目标化合物的波谱解析64-66
• 4.2.5 目标化合物II的合成66-68
• 4.2.5.1 目标化合物的波谱解析67-68
• 4.2.6 目标化合物III的合成68-72
• 4.2.6.1 目标化合物的波谱解析71-72
• 4.2.7 目标化合物IV的合成72-76
• 4.2.7.1 目标化合物的波谱解析75-76
• 4.2.8 目标化合物V的合成76-89
• 4.2.8.1 晶体的培养及测定77-86
• 4.2.8.2 波谱结构解析86-87
• 4.2.8.3 晶体结构解析87-89
• 4.2.9 目标化合物VI的合成89-97
• 4.2.9.1 波谱结构解析96-97
• 4.2.10目标化合物VII的合成97-106
• 4.2.10.1 波谱结构解析105-106
• 4.3 本章小结106-107
• 第五章 目标化合物生物活性测试107-145
• 5.1 仪器及试剂107
• 5.2 目标化合物的生物活性测定107-143
• 5.2.1 抑菌活性的测试107-108
• 5.2.2 杀虫活性的测试108-109
• 5.2.2.1 褐飞虱的杀虫活性测试108
• 5.2.2.2 对粘虫和玉米螟的杀虫活性测试108-109
• 5.2.2.3 对斜纹夜蛾的杀虫活性测试109
• 5.2.2.4 对红蜘蛛和蚜虫的杀虫活性测试109
• 5.2.3 抗TMV活性测试109-112
• 5.2.3.1 试验材料109
• 5.2.3.2 病毒的提纯109-110
• 5.2.3.3 药剂对TMV侵染的活体保护作用110
• 5.2.3.4 药剂对TMV的活体钝化作用110
• 5.2.3.5 药剂对TMV侵染的活体治疗作用110-111
• 5.2.3.6 结果调查与分析111
• 5.2.3.7 漂浮叶盘法样品处理111
• 5.2.3.8 双抗夹心ELISA（DAS-ELESA）检测111-112
• 5.2.4 含嘧啶酰胺类衍生物的生物活性测试结果112-116
• 5.2.4.1 对六种植物真菌的抑制活性112-115
• 5.2.4.2 对粘虫、斜纹夜蛾和玉米螟的杀虫活性测试结果115-116
• 5.2.5 含 1,2,4-VA二唑嘧啶类衍生物的生物活性测试结果116-118
• 5.2.5.1 对六种植物真菌的抑制活性116-117
• 5.2.5.2 目标化合物对斜纹夜蛾、粘虫和玉米螟虫的杀虫的活性117-118
• 5.2.6 含嘧啶酰肼类衍生物的生物活性测试118-122
• 5.2.6.1 对六种植物真菌的抑制活性118-120
• 5.2.6.2 目标化合物对斜纹夜蛾、粘虫和玉米螟虫的杀虫的活性120-121
• 5.2.6.3 对红蜘蛛、蚜虫和褐飞虱的杀虫活性测试121-122
• 5.2.7 含吡唑嘧啶酰胺类衍生物的生物活性测试122-126
• 5.2.7.1 对六种真菌的杀菌活性测试122-124
• 5.2.7.2 对粘虫、斜纹夜蛾和玉米螟的杀虫活性测试124-125
• 5.2.7.3 对红蜘蛛、蚜虫和褐飞虱的杀虫活性测试125-126
• 5.2.8 含 1,3,4-VA二唑嘧啶类衍生物的生物活性测试126-134
• 5.2.8.1 1,3,4-VA二唑嘧啶类衍生物对六种真菌的杀菌活性测试126-127
• 5.2.8.2 1,3,4-VA二唑嘧啶类衍生物对粘虫、斜纹夜蛾和玉米螟的杀虫活性测试127-129
• 5.2.8.3 1,3,4-VA二唑嘧啶类衍生物对抗烟草花叶病毒(TMV)的抑制活性129-132
• 5.2.8.4 1,3,4-VA二唑嘧啶类衍生物对抗烟草花叶病毒(TMV)增殖的抑制活性132-133
• 5.2.8.5 1,3,4-VA二唑嘧啶类衍生物对抗烟草花叶病毒(TMV)初步构效关系研究133-134
• 5.2.9 含 1,3,4-噻二唑嘧啶类衍生物活性测试134-140
• 5.2.9.1 1,3,4-噻二唑嘧啶类衍生物对六种真菌的杀菌活性测试134-135
• 5.2.9.2 1,3,4-噻二唑嘧啶类衍生物对粘虫和斜纹夜蛾的杀虫活性测试135-136
• 5.2.9.3 1,3,4-噻二唑嘧啶类衍生物对抗烟草花叶病毒(TMV)的抑制活性136-139
• 5.2.9.4 1,3,4-噻二唑嘧啶类衍生物对抗烟草花叶病毒(TMV)增殖的抑制活性139-140
• 5.2.10 含嘧啶氧醚类衍生物活性测试140-143
• 5.2.10.1 嘧啶氧醚类衍生物对六种植物真菌的抑菌活性140-143
• 5.3 本章小结143-145
• 第六章 结论与展望145-147
• 6.1 主要结论145-146
• 6.2 论文的创新点146
• 6.3 论文存在的不足146-147
• 参考文献147-160
• 致谢160-161
• 附录161-171

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本文编号：779102