泛素化修饰位点的生物信息学研究

发布时间：2017-12-12 18:21

  本文关键词：泛素化修饰位点的生物信息学研究

  更多相关文章： 生物信息学 泛素化修饰位点 预测模型 数据库 分子进化

【摘要】：泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)介导了真核生物80~85%的蛋白质降解,该蛋白质降解途径具有ATP依赖、高效、高选择性的特点。泛素化修饰不仅介导蛋白质降解,还参与调控诸多细胞过程,包括细胞周期、细胞凋亡、转录调控、DNA损伤修复及免疫应答等。泛素化修饰的异常与诸多疾病相关联,如癌症和神经退行性疾病。泛素化修饰位点的特异选择性丰富了泛素化修饰的功能,泛素化修饰可以精确、特异地调控生物学过程。对泛素化修饰位点的性质展开系统探索有利于理解泛素化修饰的深层生物学机制及功能。近年来,随着大规模蛋白质组学实验技术的发展,越来越多的泛素化修饰位点数据不断产出,高效地组织、存储、呈现以及分析这些数据显得十分必要。本文对泛素化修饰位点展开了如下生物信息学分析:深入分析了泛素化修饰位点的多种性质,构建了一个高效的泛素化修饰位点预测模型,建立了现阶段规模最大的泛素化修饰位点数据库,开发了一个蛋白质组水平的泛素化修饰位点展示系统UbiSiteXplorer,以及系统分析了泛素化修饰位点的进化事件。我们希望这些生物信息学资源和分析结果可以为泛素化修饰研究领域的科研工作者提供便利,帮助揭示泛素化修饰的深层生物学机制。对于展开泛素化修饰位点的生物信息学分析,最基础的问题是鉴定泛素化修饰位点,为后续研究提供数据基础。然而,传统的实验鉴定方法对时间、资源和人力的消耗较大,而生物信息学方法可以有效地弥补这一缺陷,帮助科研人员绘制蛋白质组水平的泛素化修饰位点草图。现阶段已有的泛素化修饰位点预测工具尚无法提供令人满意的预测表现,为了建立一个高效且效果良好的泛素化修饰位点预测模型,我们结合了两大类生物学特征,蛋白质序列属性和蛋白质序列相似性,其中蛋白质序列属性特征又可细分为五类:氨基酸理化性质、蛋白质固有无序性、蛋白质二级结构、位置特异性打分矩阵(Position-specific scoring matrix,PSSM)及距离为k的氨基酸对构成(Composition of k-spaced amino acid pairs,CKSAAP)。通过性质分析我们发现,相比于非泛素化修饰位点,泛素化修饰位点倾向位于具有更大体积、更高分子量、更高容积可及性、更高疏水性以及结构化程度更高的蛋白区域,这些特征有助于泛素链对修饰位点的识别和结合。使用这六类生物学特征,结合最小冗余最大相关特征选择方法(Minimum redundancy maximum relevance,m RMR),支持向量机(Support vector machine,SVM)及逻辑回归(Logistic regression,LR)机器学习方法,我们建立了一个泛素化修饰位点预测模型。交叉验证及独立测试集验证均显示该模型具有较好的预测效果,通过与现有预测模型展开横向比较,结果显示我们的模型具有最佳的表现。进一步地,我们采用该预测模型对人类泛素化修饰位点展开了蛋白质组水平的预测,对人类全部非冗余蛋白质(Swiss-Prot release 2015_03)上的赖氨酸位点进行打分,判断每个赖氨酸位点发生泛素化修饰的可能性,并将预测结果与文献挖掘和数据库来源的泛素化修饰位点数据进行整合,建立了现阶段最大的泛素化修饰位点数据库。进而,我们将所建立的泛素化修饰位点预测模型与泛素化修饰位点数据库整合建立了UbiSiteXplorer(a proteome-wide ubiquitination sites explorer for human proteins),这是一个综合的人类泛素化修饰位点在线展示系统,用户可以通过数据库查询浏览文献报道的或者模型预测的泛素化修饰位点数据,返回给用户文献出处或者相应的预测打分及相应的生物学证据支持,对于未在Swiss-Prot收录的蛋白,或者经过突变的蛋白质序列,用户可通过在线调用预测模型进行预测,值得注意的是,该预测模型支持用户定制预测功能,对于用户感兴趣的特定类型的泛素化修饰,如特定泛素链类型的泛素化修饰、特定组织内发生的泛素化修饰,UbiSiteXplorer允许用户上传经过自行质控的金标准数据集,后台自动建立预测模型进行预测,这是首个具有用户定制功能的位点预测平台。UbiSiteXplorer的在线访问网址为:http://prodigy.bprc.ac.cn/ubisitexplorer。探索泛素化修饰位点的进化事件是另一个热点研究方向,有助于揭示泛素化修饰的生物学机制。目前尚没有对泛素化修饰位点进化过程中功能约束条件的研究。现有研究多将全部泛素化修饰位点作为一个整体进行讨论,仅讨论了有限的进化时期及有限的进化阶段的进化保守性。为了对泛素化修饰位点的进化保守性与功能约束之间的关联获得更为全面及精确的认识,我们首先在广泛的进化阶段内分析了泛素化修饰位点的进化保守性,通过将人类泛素化修饰位点与从大肠杆菌到大猩猩同源序列进行比对,我们发现进入脊椎动物分歧时间之后,泛素化修饰位点相比邻近对照位点呈现出更高的进化保守性,而在脊椎动物分歧时间之前,泛素化修饰位点进化速率更高,保守性更低;接下来,通过将泛素化修饰底物蛋白分入不同的功能分组,我们发现在进化过程中,特定的功能约束会影响泛素化修饰位点的进化保守性,比如特定的生物学功能(酶结合,细胞大分子代谢过程,发育过程),蛋白质组织表达特异性及蛋白质在蛋白质相互作用网络中的连接度。最后,通过分析不同进化时期新增的泛素化修饰位点及其功能分布,我们证实了在各个进化时期新增的泛素化修饰位点同样受到这些功能约束的影响。以上结果表明泛素化修饰位点进化过程中受到的功能约束提升了泛素化修饰参与调控细胞和发育过程的机会。
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：Q811.4

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 ;动物所有关泛素链形成机制研究取得新进展[J];江西饲料;2014年01期

2 陈季武;郑丽娜;王帮正;李晓涛;;泛素化介导的非蛋白质降解功能[J];生物化学与生物物理进展;2012年07期

3 瞿苏;王友群;;泛素非经典通路的研究[J];医学综述;2006年17期

4 何冰;宋晓峰;;基于蛋白质序列的泛素化位点预测研究进展[J];现代生物医学进展;2012年18期

5 卢亮;李栋;贺福初;;蛋白质泛素化修饰的生物信息学研究进展[J];遗传;2013年01期

6 吕永坤;周景文;刘龙;;氮代谢调控相关蛋白质泛素化修饰筛选[J];食品与生物技术学报;2014年06期

7 陈雨晗;张令强;贺福初;;去泛素化酶与基因表达调控[J];生物化学与生物物理进展;2014年02期

8 喻海燕;宋晓峰;;蛋白质泛素化位点单核苷酸多态性的研究进展[J];计算机与应用化学;2014年02期

9 杜秋丽;李莉;;植物泛素化系统[J];济宁学院学报;2011年03期

10 宋春雷;刘红林;;组蛋白的泛素化与去泛素化修饰[J];细胞生物学杂志;2007年01期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 艾永兴;赵程程;郑海南;吴山力;张玉静;;病毒编码的泛素化酶与去泛素化酶的研究进展[A];全国动物生理生化第十二次学术交流会论文摘要汇编[C];2012年

2 丰蕾;李德峰;王大成;;杨树菇泛素接合酶E2(UbcA1)的晶体结构研究[A];中国晶体学会第四届全国会员代表大会暨学术会议学术论文摘要集[C];2008年

3 徐辉明;;Wwp2催化转录因子Oct-4的泛素化修饰[A];中国细胞生物学学会2005年学术大会、青年学术研讨会论文摘要集[C];2005年

4 赵程程;郑海南;吴山力;吴涵;张玉静;艾永兴;;UAF1与去泛素化酶USP家族相互作用的研究进展[A];全国动物生理生化第十二次学术交流会论文摘要汇编[C];2012年

5 张浩;李玮妮;陈立涵;韩白玉;程龙;徐小洁;叶棋浓;;ERbeta类泛素化修饰及其生物学意义[A];生命的分子机器及其调控网络——2012年全国生物化学与分子生物学学术大会摘要集[C];2012年

6 李亭亭;关俊宏;郑晓峰;;组蛋白的Neddylation拮抗泛素化并参与DNA损伤修复的调控[A];细胞—生命的基础——中国细胞生物学学会2013年全国学术大会·武汉论文摘要集[C];2013年

7 廖兵;;Wwp2呈剂量依赖性调节Oct-4的泛素化修饰[A];中国细胞生物学学会2005年学术大会、青年学术研讨会论文摘要集[C];2005年

8 李志强;张浩;张根堂;于如同;;脑胶质瘤中NEDD4-1调节鸟苷酸交换因子CNrasGEF泛素化作用的研究[A];2011中华医学会神经外科学学术会议论文汇编[C];2011年

9 高明;李小光;董雯;金蕊;马航航;杨平勋;胡美茹;李译;郝一;宋伦;;核糖体小亚基蛋白S7通过调控MDM2依赖GADD45泛素化降解反应介导砷化物诱导的促细胞凋亡效应[A];中国毒理学会第六届全国毒理学大会论文摘要[C];2013年

10 李永涛;吴舒娟;钱伟;金梅林;;HSP27通过K48泛素化途径降解TRAF3蛋白负调控Ⅰ型干扰素信号通路[A];细胞—生命的基础——中国细胞生物学学会2013年全国学术大会·武汉论文摘要集[C];2013年

中国重要报纸全文数据库 前1条

1 记者 李婵;“钻”进细胞的人[N];北京科技报;2012年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 王慧;去泛素化酶CYLD通过下调Nrf2调节心脏重构和功能障碍[D];山东大学;2015年

2 周紫章;Usp7/HAUSP通过去泛素化Ci/Gli调控Hh信号通路[D];南京大学;2015年

3 郭曰帅;精子发生相关泛素化修饰的蛋白质组学研究[D];南京医科大学;2015年

4 张还添;PRMT5的转录调控及其泛素化-蛋白酶体降解机制研究[D];暨南大学;2015年

5 谢鑫;稻瘟菌效应蛋白MoNLE1的功能分析和水稻泛素化蛋白质组学研究[D];中国农业大学;2016年

6 王建敏;去泛素化酶USP13酶活性研究及2D-DIGE在USP13调控的蛋白分子筛选中的应用[D];河北医科大学;2016年

7 杨q，

本文编号：1283494