底物激酶调控热休克蛋白90α分子伴侣功能的机理研究

发布时间：2017-12-17 20:09

  本文关键词：底物激酶调控热休克蛋白90α分子伴侣功能的机理研究

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【摘要】：90kD的热休克蛋白(Hsp90)是热休克蛋白家族中最为保守的一类,在细胞受到热激(heat shock)时起到关键的保护作用。最近十几年的研究发现,Hsp90在细胞中的功能远不止热激或者压力保护的作用。作为一个关键的分子伴侣蛋白,在细胞内Hsp90可以通过蛋白-蛋白相互作用结合超过300个底物蛋白。绝大多数的底物是处于细胞信号通路关键节点部位的蛋白激酶或转录因子。通过其分子伴侣功能,Hsp90能够调节细胞的很多功能,并且在细胞生理、病理以及发育等过程中发挥着关键作用。因此,充分理解Hsp90的分子调控机理不仅能够对基础生物学过程的研究提供新思路,而且可以为临床治疗某些疾病提供新靶点和方向。目前已知Hsp90分子伴侣功能的调控模式有三个不同的层次:第一,Hsp90是一个ATPase,分子伴侣的过程需要结合和水解ATP;第二,Hsp90需要辅助分子伴侣的结合和解离来完成其分子伴侣循环;第三,Hsp90自身的翻译后修饰(post-translational modification,PTM)也能通过影响Hsp90自身的ATPase活性以及辅助分子伴侣的结合而影响Hsp90的分子伴侣功能。通过这三个模式,Hsp90可以主动调控其底物蛋白,帮助其稳定和激活。然而,是否存在第四种调控模式,即底物蛋白反馈调节Hsp90的分子伴侣功能,目前尚未研究。本论文将首次对这一问题进行研究。首先,我们证明蛋白激酶PKCγ是Hsp90α的一个底物蛋白。通过与蛋白-蛋白的相互作用,Hsp90α能够防止PKCγ蛋白降解、帮助其细胞质到细胞膜转运以及激活。接下来,我们发现PKCγ在细胞内能够特异的磷酸化Hsp90α的三个苏氨酸位点,T115/T425/T603。更有意思的是,这三个位点的磷酸化状态对于Hsp90α和PKCγ的结合十分关键。当T115/T425/T603全部磷酸化之后,PKCγ从Hsp90α分子伴侣机器上解离下来。被磷酸化后的Hsp90α分子伴侣功能下降,表现在ATP结合和水解、与辅助分子伴侣的结合以及与某些底物蛋白的结合都减弱。同时,激活后的PKCγ能够促进肿瘤细胞迁移并抑制肿瘤细胞凋亡。
【学位授予单位】：清华大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：Q51

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本文编号：1301390