Ⅰ型干扰素通过增加TRIM25的表达抑制HBV复制的机制研究

发布时间：2017-12-23 16:46

本文关键词：Ⅰ型干扰素通过增加TRIM25的表达抑制HBV复制的机制研究　出处：《吉林大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

更多相关文章： HBV I型干扰素 TRIM25 天然免疫

【摘要】：HBV入侵人体后可引起慢性乙型病毒性肝炎,最终进展至肝硬化、肝癌。HBV因为能抑制人体的各种天然和获得性免疫应答,从而引起免疫耐受,因此目前临床治疗HBV感染的效果并不理想。I型干扰素是目前经批准的用于治疗慢性乙型肝炎的药物之一,但是I型干扰素除了有很多副作用外,其抗病毒治疗效果也有限,且其抗病毒作用的具体机制及其下游信号通路仍不清楚。TRIM25是一种干扰素刺激基因,在对RIG-I的K63泛素化修饰和活化过程中起到重要的作用。在肝细胞中由I型干扰素诱导的TRIM25的表达是否能起到抗HBV的作用目前仍然不清楚,为了提高抗病毒治疗效果,寻找更有效的抗病毒药物,我们利用分子克隆、q PCR、WB、Elisa等方法,在基因和蛋白水平上对TRIM25和HBV之间相互作用关系进行了初步探索。我们的研究结果提示:(1)干扰素可以诱导TRIM25的表达:干扰素诱导TRIM25的表达依赖于分泌到细胞外的某种细胞因子;IL27对于TRIM25的诱导表达非常关键;IL27受干扰素直接诱导表达;IL27中和抗体可以阻断干扰素对TRIM25的诱导表达;IL27R1的敲除阻断了干扰素对TRIM25的诱导表达;IL27R1敲除的BMMs中干扰素对TRIM25的诱导表达被阻断。(2)IL27诱导TRIM25的表达依赖于STAT1和STAT3:IL27可以激活STAT1/3;STAT3特异性抑制剂可以抑制干扰素诱导的TRIM25的表达。(3)TRIM25可以抑制HBV的复制:Hep G2细胞中过表达TRIM25可以抑制p HBV的HBVDNA及HBe Ag;Hep G2.2.15细胞系中转TRIM25质粒后HBV的复制受到抑制;TRIM25敲除促进HBV复制。(4)STAT3对于抑制HBV的复制是很重要的:STAT3敲除促进HBV复制。(5)TRIM25在Hep G2细胞中促进干扰素的生成:TRIM25的过表达和敲除影响干扰素的本底表达;TRIM25敲除后抑制IFNβ及ISRE启动子活性;TRIM25敲除抑制p HBV对干扰素诱导基因的诱导表达。(6)HBV可以抑制TRIM25的诱导表达:乙肝病人PBMC中TRIM25的表达明显降低;乙肝病人的血清可以抑制Hep G2细胞中TRIM25的表达;Hep G2.2.15细胞系中TRIM25的表达明显受抑制;Hep G2.2.15培养上清抑制干扰素对TRIM25的诱导表达,提示HBV可能通过某种机制会反过来抑制抗HBV相关的干扰素刺激基因的表达,从而导致干扰素抵抗。我们的研究结果表明,I型干扰素诱导的TRIM25分子的表达是抑制HBV复制的一个重要因素;干扰素通过IL-27依赖的调节回路来促进TRIM25的表达;转录因子STAT1和STAT3均为TRIM25诱导所必须;HBV会抑制TRIM25的表达。因而IFN-IL-27-TRIM25轴可能是治疗HBV感染的新靶点。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R373.21

【相似文献】