蛇床子素联用黄芩苷对金黄色葡萄球菌小鼠肺炎的保护作用

发布时间：2016-11-14 10:09

  本文关键词：抗单核细胞增多性李斯特菌溶血素化合物的发现及作用机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《吉林大学》 2016年

蛇床子素联用黄芩苷对金黄色葡萄球菌小鼠肺炎的保护作用

刘水  

【摘要】：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus,下称金葡菌)是一种重要的革兰氏阳性致病菌,可引起人和动物包括皮肤软组织化脓性感染、关节炎、肺炎、心内膜炎、败血症在内的多种感染性疾患,具有很高的发病率和死亡率。甲氧西林为第一代半合成青霉素类药物,于1959年用于临床,主要针对耐青霉素金葡菌感染的治疗。但是,1960年,英国科学家Jevons发现了第一株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant S.aurues,MRSA),距离甲氧西林投入使用间隔不到两年。近些年来,随着细菌耐药性的不断产生,MRSA在世界各地的感染率也不断上升,现如今,MRSA感染与艾滋病、乙肝并称为世界上的三大最难解决的感染性疾病。万古霉素一直被认为是治疗MRSA感染的最后一道防线,然而,日本学者Hiramatsu等1997年报道了第一例对万古霉素敏感性下降的金葡菌,随后多个国家均出现万古霉素耐药分离株的报道,这对临床抗MRSA感染是一个非常危险的信号。金葡菌在致病过程中分泌大量的外毒素和表面蛋白,其中α溶血素(Alpha-hemolysin,Hla)是金葡菌的主要外毒素之一。该毒素分子量为33.2 k D,由hla基因编码,受Agr二元调控系统调控,主要在对数生长后期分泌。α溶血素单体能够结合到如红细胞、上皮细胞等靶细胞的细胞膜上,组装形成232.4 k D的七聚体,形成一个稳定的跨膜孔,引起细胞内容物的渗漏,导致细胞的裂解死亡。研究表明,α溶血素突变子在实验动物肺炎模型中的致病能力大幅降低。鉴于其在金葡菌致病过程中的重要作用,可以将其作为抗毒力策略中的靶标,进行靶向α溶血素的抗毒力药物研发。在本研究中,以α溶血素为靶标从中药单体化合物中筛选,得到了蛇床子素及香叶木素两种能够剂量依赖式地抑制金葡菌培养物上清溶血活性的中药单体,二者在生长曲线及最小抑菌浓度试验中几乎无抗金葡菌活性,进一步通过Western Blot试验、半定量PCR及荧光定量PCR试验表明蛇床子素及香叶木素均能够通过抑制α溶血素编码基因hla的转录水平以降低α溶血素的表达量,从而达到抑制培养物上清溶血活性的作用。随后,选择其中抑制效果更好的蛇床子素与能够直接中和α溶血素溶血活性的黄芩苷联合应用,在细胞毒性试验中表明蛇床子素联用黄芩苷能够显著保护A549细胞免于α溶血素介导的细胞损伤。在小鼠金葡菌肺炎模型中表明蛇床子素联用黄芩苷具有比二者单独应用更好的保护效果。以上实验说明,蛇床子素联用黄芩苷能够通过靶向金葡菌α溶血素,对金葡菌肺炎小鼠提供显著的保护作用。本研究初步探讨了不同机制靶向同一毒力因子的中药单体联合应用的可行性,对抗金葡菌感染治疗方法的发展具有一定的潜在推动作用。

【关键词】：
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：S853.74
【目录】：

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