【摘要】：目前计算机模拟已成为科学研究领域重要的辅助工具。尤其是全原子动力学模拟在探究生物分子的结构和功能方面发挥了重要作用。随着计算机和高效抽样算法的发展,全原子模拟普遍用于研究发生在纳米尺度和纳秒量级的生物过程。然而对于像HIV-1病毒衣壳组装,细胞骨架运动等生物过程,全原子动力学模拟面临巨大的挑战。为了解决这个难题,简化模型或者称为粗粒化模型被提出和发展。在计算机模拟中,粗粒化模型的基本原理是将一些原子甚至几个分子视为一个粗粒化粒子,从而大大减少体系的作用点数目,并同时使得描述体系的势能面变得更加光滑。在多种粗粒化模型中,G(?)和G(?)-like模型多用于研究蛋白质的折叠。G(?)和G(?)-like模型基于蛋白质的一帧晶体结构构建粗粒化力场参数。这种力场在势能面上保持了蛋白质晶体结构的势能倾向性。为研究肌激酶在限制性环境中的构象转变的机理,这里我们发展了一种基于双势阱G(?)-like模型的力场,并在力场中引入了限制性势能来模拟限制性环境。双势阱G(?)-like模型基于肌激酶的两种晶体结构,closed态结构和open态结构,构建力场参数。一个球形限制势被引入总势能表达式中,球形限制势的表达形式类似于标准的van derWaals势形式。球形限制势的作用是模拟细胞中蛋白质周围一个受限的环境。动力学模拟研究发现限制性空间的存在大大减少了肌激酶open态的熵,增加了 closed态结构稳定性,从而增加了 closed←→open构象转变的势垒。对转变温度和平均首通时间两个物理量的测量发现限制性空间对肌激酶适当的吸引会加速closed态到open态的构象转变。这项研究表明在体内限制性环境在蛋白质的一些热力学和动力学的过程中扮演了重要的角色。尽管G(?)和G(?)-like模型在研究蛋白质折叠方面获得了很大的应用,但是这种粗粒化模型并不适用于研究那些没有晶体结构或者稳定构象的生物体系。因此我们又发展了一种更普遍适用的粗粒化蛋白质力场,TMFF力场。跟大多数粗粒化力场不同的是,TMFF力场显式地将静电多极引入到传统Two-bead模型中,以便提高对静电计算描述的准确性。TMFF实用性强,并不依赖于蛋白质任何的晶体结构或者二级结构。多个蛋白质体系被测试来证明Martini单点水中TMFF力场的可靠性。TMFF预测的RMSFs结果接近于全原子结果。此外,与基于静电多极的全原子力场相比,TMFF大大节省了模拟计算量。实验中的水环境是一个强极性环境,而Martini单点水模型提供了一个非极性溶剂环境,所以Martini单点水模型并不能最有效地体现出TMFF在粗粒化动力学模拟中的优势。在接下来研究中,我们选取了多种极性粗粒化水模型跟TMFF组成一个完整的静电多极-静电极化的粗粒化力场。这些极性粗粒化水模型包括Martini三点水模型、Cui提出的三点水模型、Riniker提出的两点水模型以及我们提出的两点水模型。多个蛋白质的模拟研究表明在TMFF粗粒化模拟中,极性水环境的存在极大地稳定了蛋白质的晶体结构。同时在极性水环境下的TMFF仍然准确预测了蛋白质的RMSFs变化。TMFF无论搭配Martini单点水模型还是多种极性粗粒化水模型,都具有普适性和实用性,适合于生物大分子体系的粗粒化研究。最初TMFF中化学键相关的势能的参数拟合是基于蛋白质晶体结构库的统计结果的,而这种统计结果无疑会混入蛋白质二级结构元素的影响,这样会在TMFF力场中引入二级结构的倾向性,使得TMFF对蛋白质局部结构描述不准确。为得到一个相对公平的统计结果,在TMFF的重新参数化过程中,蛋白质晶体结构库被蛋白质片段库所代替。重新参数化后的TMFF被用于研究蛋白质折叠动力学的问题。两个典型的小蛋白质体系,分别为helical-hairpin结构和beta-hairpin结构被选为研究对象。两个体系的微秒量级的动力学模拟表明重新参数化后的TMFF在一定程度上可以实现蛋白质的折叠或者正确引导蛋白质向折叠态转变。使用重新参数化后TMFF的折叠模拟例子,给除了 G(?)和G(?)-like模型外的其他粗粒化模型在粗粒化研究蛋白质折叠方面提供了一些有价值的参考。为更好地适应基于静电多极的蛋白质力场的发展,我们发展了一种基于静电偶极子的单点粗粒化水模型。这种单点水模型是基于Martini极性水模型开发的。同时在蛋白质力场开发方面,我们对之前的TMFF做一些修改。新的基于静电多极蛋白质力场在粗粒化划分和静电表达方面跟TMFF有很大的不同。这里我们把新的基于静电多极的蛋白质力场和基于静电偶极子的单点水模型组成的力场叫做PD-CG力场。PD-CG的单点水模型依据Martini三点极化水和全原子水的统计数据进行参数化。而PD-CG蛋白质的化学键势依据蛋白质片段库的统计结果进行参数拟合。在PD-CG粗粒化模拟中,粗粒化水的偶极运动遵从刚体转动定律而蛋白质偶极的位置和方向被由粗粒化粒子所建立的局部坐标系所确定。多个蛋白质体系的粗粒化研究表明与最新的Martini蛋白质力场相比,PD-CG力场极大地稳定了蛋白质的晶体构象。另外,在PD-CG粗粒化动力学模拟中一个10飞秒的分子动力学步长被证明有效的。最后,PD-CG力场对两个大蛋白质体系的模拟应用表明PD-CG模型很有希望用来研究生物大分子的结构特点。在发展粗粒化模型过程中,一个热点是如何将一个粗粒化模型转变回对应的全原子模型。为解决此问题,我们提出了一个基于分子片段和局部坐标系的Backmapping方法,即RF-LF方法。这个方法具有高效性和普适性,并不需要事先构建一个复杂的分子片段库。另外,一个新的基于点电荷粒子的粗粒化力场,即CBTB粗粒化模型被提出并且依据蛋白质分子片段库的统计结果进行参数化。将RF-LF方法,CBTB粗粒化模型和标准的全原子力场组合在一起形成了一种粗粒化-全原子模型交换动力学(RSMD)模拟,这种模拟方法可以在动力学模拟中实现粗粒化-全原子模型的灵活转换。多个蛋白质体系的粗粒化研究表明RSMD模拟方法极大地提高了有关晶体构象的抽样效率。以上有关粗粒化模型的工作主要集中讨论将一个残基粗粒化为一个粒子或几个粒子。实际上在更高粗粒化度的模型发展中,经常会遇到将几个残基用一个粗粒化粒子表示的情况。而这些高粗粒化度模型中,需要解决的一个挑战性难题是如何定义一个合理的粗粒化划分模型。针对生物大分子体系,我们提出了两种新的优化算法,SOBC算法和SLIO算法,帮助实现蛋白质大分子的高效严格地粗粒化划分。SOBC算法基于ED-CG理论而SLIO算法基于FM-CG理论。多个蛋白质体系使用两种新方法以及现有的基于ED-CG理论的方法进行粗粒化划分和比较,来证明两种新方法的有效性。随后我们对得到的粗粒化模型使用简谐振子形式和波动拟合方法进行了简单的参数化。这两种粗粒化方法,基于ED-CG理论的SOBC算法和基于FM-CG理论的SLIO算法,为实现更大生物分子体系的粗粒化提供了一种选择。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：O561
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本文编号：
2252146
