PHLDA3通过激活GSK3β抑制体细胞重编程

发布时间：2019-05-21 12:46

【摘要】：胚胎干细胞(ESCs)取自囊胚的内细胞团,它具有分化成为多种多能干细胞和终端分化的体细胞的潜能,并且具有自我更新的能力,因此一直受到研究人员的青睐。近年来,胚胎干细胞的研究取得了飞跃性的发展。随着胚胎干细胞定向分化成各种终端细胞的技术日趋成熟,它在医学和临床上的应用前景也越来越明朗。同时,在基因组学、蛋白质组学、生物信息学发展的影响下,胚胎干细胞保持其分化潜能的复杂调控网络也日趋清晰地展现在人们眼前。然而,胚胎干细胞在临床应用上面临着来源有限、伦理争议等限制。体细胞重编程技术可以得到与胚胎干细胞(ESCs)特性相似的诱导性多能性干细胞(iPS)。诱导性多能干细胞技术的出现弥补了胚胎干细胞在应用领域的不足。成体细胞的来源十分广泛、取材方便,并且不具有伦理方面的困扰。这为今后干细胞在临床上的大规模应用提供了可能性。同时,这项技术打破了人们对高等动物细胞的固有认识,人们第一次发现高等动物的体细胞也可以在一定条件下转变为具有分化潜能的细胞,为后来的研究提供了启发性的思路。体细胞重编程的效率往往较低,许多基因对该过程起到抑制作用,p53就是其中之一,但是其中的分子机制并不完全明朗。我们在研究中发现,p53的一个直接靶基因,PHLDA3,具有抑制体细胞重编程的功能。该基因在之前的研究中主要被视为一个抑癌基因,而我们发现它参与了 iPS诱导过程。PHLDA3在iPS、R1、E14等干细胞当中含量相对于体细胞更低,并且该基因的表达在体细胞重编程的过程中逐渐下降,而在RA诱导胚胎干细胞分化和拟胚体形成过程中表达上升,暗示它可能与体细胞重编程和干细胞的多能性有关。过表达PHLDA3会明显降低iPS诱导效率,而它的敲低会使诱导效率提高。在体细胞重编程过程中,PHLDA3会抑制AKT的活性,从而激活AKT下游GSK3 β的活性。而抑制GSK3β可以回复PHLDA3过表达所造成的体细胞重编程效率下降,说明PHLDA3通过激活GSK3β抑制体细胞重编程。此外,在体细胞重编程过程当中PHLDA3也受到p53的正调控,并且可以替代一部分p53对体细胞重编程的抑制作用。另外,Oct4会对PHLDA3的表达起到负调控。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：Q23

【参考文献】