艾滋病病毒感染和治疗动力学的理论研究与应用

发布时间：2020-10-28 09:30

　　 艾滋病是严重威胁全球人类健康的传染病之一,已经成为重要的社会和公共卫生问题。艾滋病病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)主要感染人体免疫系统CD4+T细胞,可引起CD4+T细胞计数的大幅度下降,导致人体免疫缺陷,严重影响患者防御机会性感染的能力。药物组合治疗是临床抗HIV感染治疗的重要手段,但仅能抑制HIV在患者体内的复制,不能使患者治愈。截至目前,骨髓移植是实现治愈HIV感染的唯一方式。 基于临床数据的数学建模对于研究(抗)HIV感染(治疗)动力学具有十分重要的意义。合理的(抗)HIV感染(治疗)的数学模型可以帮助理解病毒感染、清除和演化的机理与规律,揭示HIV感染疾病的一些新特性,评估新的医疗方案和进行长期疗效预测。本文主要研究HIV感染和抗HIV感染治疗动力学的建模、病毒清除平衡点和持续带毒平衡点的稳定性理论以及基于临床数据的数值模拟。主要研究成果和创新点如下： (1)本文研究了Srivastava、Rong和Nowak等提出的五个HIV感染动力学模型,指出这些模型的基本再生数均与人体内CD4+T细胞总数有关,从而导致体内CD4+T细胞总数越多的人越容易被HIV感染的悖论。应用饱和发生率提出了五个基本再生数与人体内CD4+T细胞总数无关的修正模型。 (2)根据HIV诱导T细胞凋亡机理,本文构建了含有HIV诱导凋亡机制的CD4+T细胞凋亡率,在修正Nowak基本模型的基本再生数时,应用了该凋亡率。修正Nowak免疫响应模型的基本再生数时,考虑了免疫项固有生成率。 (3)本文针对提出的五个修正模型,通过五组定理给出并证明了每个修正模型病毒清除平衡点和持续带毒平衡点全局渐近稳定(或局部稳定)的条件。 基于这些定理得出结论： 1)若HIV感染者自身的基本再生数小于1,则即使感染大量HIV,感染者仍然能自动痊愈。若临床抗HIV感染治疗能使感染者的基本再生数小于1,则感染者最终能被治愈。 2)若HIV感染者自身的基本再生数大于1,则即使感染微量HIV,感染者将始终处于持续带毒状态。若临床抗HIV感染治疗不能使感染者的基本再生数小于1,则感染者体内HIV将不能被清除。 根据上述分析,本文首次提出了存在一类被HIV感染后会自愈群体的观点。这一观点自1981年发现艾滋病以来并没有被人们所认识。 (4)本文应用五个修正模型对临床数据进行数值模拟。 1)基于斯坦福大学HIV耐药性数据库公布的临床数据,应用前四个修正模型数值模拟了若干组(例)患者的抗HIV感染治疗动力学,对临床数据进行了解释,并且对所有患者的抗H1V感染治疗进行了长期预测。长期预测结果显示,除一组患者的抗HIV感染治疗是有效的,其余患者的抗HIV感染治疗均失败。 2)本文对世界首例通过骨髓移植治愈的艾滋病患者(柏林病人)的治愈原因提出了假设：骨髓移植所分化的C-C chemokine receptor type5(CCR5) Δ32/Δ32类型CD4+T细胞激活了(或加强了)特异性的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)杀死已感染CD4+T细胞的能力,使得柏林病人的基本再生数小于1,HIV最终被清除。应用第五个修正模型(含有免疫响应)数值模拟柏林病人骨髓移植治疗动力学,验证了上述假设。
【学位单位】：北京科技大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2015
【中图分类】：O175
【部分图文】：

艾滋病病毒感染和治疗动力学的理论研究与应ffl艾滋病病理学HIV通常也叫做T细胞淋巴病毒或淋巴结病毒，即现在所说的HIV-I1985年科学工作者又发现另一种人体免疫缺陷型病毒H丨V-2l3\ c-Sinoussi等已经从艾滋病患者血液、精液、骨髓、淋巴结和唾液中分离HIV病毒，并且已证明，弓AIDS有关的HIV病毒包括HIV-l和H1V-2，其屮HIV-I是引发艾滋病的主要病原体[37]。HIV是RNA病毒，属于采病毒家族，HIV内部结构如图2-1所示。

因为每组均有一名患者的临床数据不完整，所以在模拟屮没有将这两名患者的临床数据计算在内。3.3.3第1组患者的抗HIV感染治疗动力学数值模拟运用14名患者的临床数据，确定了参数取值：= 6x 10—2，a = 37 0参数和基本再生数的变化取值见表3-1:表3-1参数与的变化取值周数 d, m n R,,~ 0.033 0.53 0.84 0.61484- 12 0.038 0.76 1.0792

型(3-12)的数值模拟第1组患者抗HIV感染治疗动力学数值模拟结果见阁3-1和图3-2。通过图3-1和图3-2，可以得到前4周的抗HIV感染治疗使得第1组患者?的基本再生数从8.1759降至0.6148。因此，患者的平均HIV RNA载量快速下降，平均CD4+T细胞计数快速LEI升，并逼近病毒淸除平衡点。然而，过了第4周，HIV的耐药性出现，使得药物疗效参数m从0.53降^ 0.45, n从0.84降至0.76,第1组患者的也从0.6148 J|辛：1.0792。同吋
【参考文献】

相关期刊论文 前6条

1 汤霞;况轶群;郑永唐;;TRIM5α分子结构和限制HIV-1复制机制的研究进展[J];病毒学报;2009年02期

2 王建华,王媛媛,欧阳东云,郑永唐;HIV感染中的细胞凋亡[J];动物学研究;2002年06期

3 王艳;周义仓;;艾滋病毒感染后疾病进展和治疗的数学模型及其动力学性态(英文)[J];工程数学学报;2010年03期

4 曹正明;AIDS与HIV的研究进展[J];黄冈职业技术学院学报;2002年02期

5 王战伟;王彩霞;;具有CTL免疫反应的HIV模型的性态分析[J];河南科学;2008年12期

6 孙立哲;马文丽;孙汉顺;高静宇;郑文岭;;HIV感染动力学模型概述[J];生物信息学;2010年04期

本文编号：2859907